基于虚拟筛选与细胞实验的SGLT2抑制剂发现：糖尿病治疗新靶点的突破性研究

本研究针对现有SGLT2抑制剂（钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）的副作用问题，通过虚拟筛选结合293T细胞葡萄糖摄取实验，从240万化合物库中鉴定出13种新型SGLT2抑制剂（尤其化合物2抑制效果最佳，IC50达48.385 μM）。分子对接证实这些化合物能特异性结合SGLT2关键位点（HIS-80/LYS-154/TYR-290），为开发更安全的糖尿病药物提供新候选。

　　

糖尿病治疗的新曙光

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，SGLT2抑制剂因其独特的作用机制成为治疗热点。这类药物通过抑制肾脏近端小管SGLT2（Sodium-glucose cotransporter 2）介导的葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄而降糖。然而现有药物如恩格列净（Empagliflozin）和坎格列净（Canagliflozin）存在酮症酸中毒、骨折风险等副作用。更令人担忧的是，SGLT2与肠道SGLT1结构相似性高达67-84%，导致药物特异性不足可能引发额外不良反应。

从虚拟到现实的突破

研究团队采用多学科交叉策略：首先通过计算机辅助药物设计技术，对ACD-SC、MDDR和CNPD三大数据库共240万化合物进行三维药效团模型筛选，结合类药性原则（分子量200-500、logP值-2~5等）初筛20个候选分子。随后在293T细胞模型中验证其抑制SGLT2介导的葡萄糖摄取能力，最终锁定13个活性化合物。特别值得注意的是，这些化合物在分子对接中展现出与SGLT2关键氨基酸（如LYS-154）的稳定氢键结合，而对SGLT1的结合模式则显著不同，证实了靶点特异性。

关键技术方法

研究采用PyMOL和AutoDockTools-1.5.6进行分子对接，使用7VSI（SGLT2）和7WMV（SGLT1）晶体结构；通过EnzyFlu?葡萄糖摄取试剂盒（EFGU-100）检测化合物对2-脱氧葡萄糖（2-DG）摄取的抑制效果；ADMET预测结合admetSAR与pkCSM双平台提升可靠性；结构相似性搜索依托PubChem数据库完成。

研究结果解析

初始虚拟筛选结果

从240万化合物库中筛选出20个候选分子，其结构多样性通过PubChem CID可追溯。

葡萄糖摄取抑制效应

在0.5 mmol/L和1 mmol/L浓度下，13个化合物显著抑制SGLT2活性（P<0.05）。化合物2表现最优，其葡萄糖摄取量最低，且剂量依赖性显著。

结构相似性搜索与分子对接

13个活性化合物被分为5类（如Class1含化合物2/3/5/6），均具有相同核心骨架。分子对接显示它们与SGLT2形成特异性氢键网络，而SGLT1结合模式杂乱无章。例如化合物2与SGLT2的SER400/LYS154结合，结合能达-10.09 kcal/mol。

结论与展望

这项研究不仅发现了13个具有临床应用潜力的SGLT2抑制剂，更通过结构-活性关系分析揭示了新型抑制剂的核心骨架特征。特别值得关注的是，化合物2展现出的高效抑制活性（IC₅₀ 48.385 μM）和特异性结合模式，为后续结构优化提供了明确方向。研究者Lei Yu团队通过将计算生物学与实验验证相结合，克服了传统药物开发耗时耗力的缺点，为糖尿病治疗提供了更安全的新候选药物。这些发现发表在《Scientific Reports》上，标志着我国在计算机辅助药物设计领域的重要进展。