TBK1缺失诱导小胶质细胞衰老样表型导致小鼠社会认知缺陷的机制研究

本研究针对ALS/FTD（肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆）相关基因TBK1的致病机制，通过构建Tbk1条件性敲除小鼠模型，首次揭示了小胶质细胞特异性TBK1缺失通过诱导衰老样促炎表型，导致早期社会认知功能障碍的分子机制。研究发现TBK1在小胶质细胞稳态维持中发挥关键作用，其缺失会引发脑区特异性免疫激活和T细胞浸润，为TBK1相关FTD的神经炎症假说提供了直接证据。

　　

神经退行性疾病领域长期存在一个关键谜题：为何同一基因突变会导致截然不同的临床症状？以TANK结合激酶1（TBK1）基因为例，其杂合突变既可导致运动神经元退化的ALS，也可引发认知障碍为主的FTD。这种临床异质性暗示不同细胞类型可能对疾病产生特异性贡献，但具体机制始终未明。

《Nature Communications》最新发表的研究通过精巧的细胞特异性基因操作，解开了这个谜题的重要一环。Isadora Lenoel团队发现，运动神经元中的TBK1缺失仅引起自噬受体p62的异常聚集而不导致细胞死亡；而小胶质细胞的TBK1缺失则会触发类似衰老的促炎表型，在年轻小鼠中提前出现FTD特征性的社会认知缺陷。这一发现不仅阐明了TBK1相关FTD的细胞起源，更揭示了神经炎症独立于神经元病变直接导致行为异常的崭新机制。

研究采用三大关键技术：1）基于Cx3cr1-Cre和ChAT-Cre系统的细胞特异性Tbk1敲除小鼠模型；2）激光显微切割结合RNA测序分析特定细胞类型的转录组特征；3）多系统行为学评估（三室社交测试、Morris水迷宫等）量化认知功能。通过比较脊髓和脑部小胶质细胞的差异反应，研究建立了细胞类型-分子特征-行为表型的完整证据链。

脊髓运动神经元耐受Tbk1缺失但出现终生p62聚集

通过ChAT-Cre和VAChT-Cre两种驱动子构建运动神经元特异性Tbk1敲除小鼠，发现即使到20月龄也未出现运动神经元丢失或ALS样症状。但免疫荧光显示p62⁺包涵体从3月龄开始累积，在SPP1⁺/MMP9⁺运动神经元亚群中富集达36%，提示自噬流受阻但不足以引发退行性变。

小胶质细胞Tbk1缺失引发刺激依赖性反应异常

原代培养实验显示，Tbk1^-/-小胶质细胞对LPS刺激呈现炎症反应减弱（如NO生成完全缺失），但对poly I:C却出现过激反应。这种"双相调控"特征暗示TBK1在不同免疫通路中具有语境依赖性功能。

脊髓小胶质细胞密度增加并呈现促炎特征

FACS分选结合RNAseq发现，4月龄Tbk1^-/-小鼠脊髓小胶质细胞数量增加2.1倍，且TNF-α、IL-1β等炎症因子通路显著激活。这种变化呈现剂量效应，杂合子小鼠即出现中间表型，提示TBK1是设定小胶质细胞稳态的关键调节因子。

小胶质细胞缺陷特异性导致FTD样社会认知障碍

三室社交测试显示，4月龄Tbk1^-/-小鼠虽保留基础社交能力，但社会新颖性偏好指数从对照组的73%降至53%。这种选择性损伤与空间记忆无关，且伴随黑质网状部（SNr）和苍白球的小胶质细胞特异性激活及CD3⁺ T细胞浸润。

脑部小胶质细胞呈现早衰样转录特征

meta分析发现，年轻Tbk1^-/-小胶质细胞与老年野生型细胞共享46个核心上调基因（如Axl、Cst7等DAM标记物），这些基因在阿尔茨海默病和Tauopathy模型中也高度表达。WGCNA鉴定出一个与衰老高度相关的基因模块，证实TBK1缺失使小胶质细胞"未老先衰"。

这项研究从根本上改变了人们对TBK1相关疾病的认识：1）首次证明小胶质细胞自主性缺陷足以产生FTD核心症状；2）揭示TBK1是阻止小胶质细胞早衰的"分子刹车"；3）发现SNr等基底节区对社交认知的潜在调控作用。这些发现为开发针对神经炎症的FTD治疗策略提供了新靶点，也为理解ALS/FTD疾病谱的细胞特异性机制树立了范式。