IDH1蛋白巴豆酰化通过增强TCA循环缓解代谢相关脂肪肝病(MASLD)进展的机制研究

本研究针对代谢相关脂肪肝病(MASLD)缺乏有效治疗靶点的难题，揭示了PCAF/SIRT7动态调控的IDH1蛋白巴豆酰化(Kcr)通过增强三羧酸循环(TCA cycle)活性改善肝脏脂质代谢的新机制。研究人员通过定量巴豆酰化蛋白质组学、基因编辑小鼠模型和临床样本验证，发现IDH1 K58/K151/K212/K345位点巴豆酰化水平与MASLD进展负相关，而模拟巴豆酰化突变(IDH1-4KQ)可显著改善高脂饮食诱导的肝脂肪变性和胰岛素抵抗。该研究为MASLD提供了新的表观遗传调控靶点和治疗策略，发表于《Nature Communications》。

　　

代谢相关脂肪肝病(MASLD)已成为全球最常见的慢性肝病，从单纯性脂肪肝到代谢相关脂肪性肝炎(MASH)的进展机制尚不明确，且缺乏特异性治疗药物。虽然减肥手术能改善MASLD，但其分子机制仍有待阐明。蛋白质翻译后修饰(PTMs)在MASLD中的作用日益受到关注，但作为新型PTM的赖氨酸巴豆酰化(Kcr)的功能仍属未知。这项发表于《Nature Communications》的研究，首次揭示了IDH1蛋白巴豆酰化通过调控三羧酸循环(TCA cycle)影响MASLD进展的分子机制。

研究团队采用4D无标记定量蛋白质组学、稳定同位素标记代谢流分析、基因编辑动物模型等关键技术。通过对高脂饮食(HFD)诱导的MASLD小鼠和垂直袖状胃切除术(VSG)干预队列的肝脏样本进行全局巴豆酰化蛋白质组分析，结合临床患者标本验证，系统研究了巴豆酰化修饰在MASLD中的调控作用。

全球分析揭示MASLD相关巴豆酰化特征

通过LC-MS/MS技术鉴定到17,408个Kcr位点，覆盖3,913种蛋白质。HFD诱导的MASLD小鼠肝脏中396个Kcr位点下调，而VSG手术后369个位点上调。关键代谢通路分析显示TCA循环酶类(如IDH1、IDH2和SUCLG2)的巴豆酰化水平在MASLD中显著降低，VSG后恢复。

IDH1巴豆酰化位点的鉴定与验证

研究发现IDH1在K58、K151、K212和K345位点存在保守的巴豆酰化修饰。通过位点特异性抗体证实，这些位点的巴豆酰化在PA+OA诱导的肝细胞脂肪变性模型中显著降低。四点位突变体(IDH1-4KR)完全丧失巴豆酰化，而模拟巴豆酰化突变体(IDH1-4KQ)则表现出持续激活特性。

PCAF/SIRT7调控IDH1巴豆酰化动态平衡

机制研究表明，组蛋白乙酰转移酶PCAF作为IDH1巴豆酰转移酶，而去乙酰化酶SIRT7发挥去巴豆酰化酶功能。在MASLD状态下，肝组织中PCAF表达下调而SIRT7上调，导致IDH1巴豆酰化水平降低。这种调控具有细胞特异性，仅在肝细胞中显著。

巴豆酰化调控IDH1酶活与代谢功能

IDH1-4KR突变体表现出：

1. 1.

   酶活性降低导致异柠檬酸积累和α-KG减少

2. 2.

   NADP+/NADPH比值升高和ATP产量下降

3. 3.

   线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)能力受损

4. 4.

   脂肪酸β氧化(FAO)效率降低

5. 5.

   活性氧(ROS)水平升高

动物模型验证治疗潜力

肝脏特异性表达IDH1-4KQ的HFD小鼠表现出：

• •

  体重增加减少(降低约15%)

• •

  胰岛素敏感性改善(IPGTT AUC降低30%)

• •

  肝脏脂肪变性显著减轻(NAS评分下降2分)

• •

  TCA循环代谢物水平恢复正常

临床相关性分析

MASLD和MASH患者肝组织显示：

• •

  IDH1巴豆酰化水平渐进性降低

• •

  PCAF/SIRT7表达比率与疾病严重程度相关

• •

  转录组数据分析证实SIRT7上调与MASLD进展正相关

这项研究首次阐明了IDH1巴豆酰化在MASLD中的核心作用，揭示了PCAF/SIRT7-IDH1 Kcr轴通过调控TCA循环影响肝脏脂质代谢的分子机制。不仅为理解MASLD发病机制提供了新视角，更重要的是：

1. 1.

   提出了通过调节IDH1巴豆酰化改善线粒体功能的治疗策略

2. 2.

   解释了减肥手术改善MASLD的部分分子基础

3. 3.

   为开发针对PCAF/SIRT7-IDH1通路的小分子药物提供了理论依据

4. 4.

   IDH1巴豆酰化水平可能作为MASLD无创诊断的生物标志物

该研究的创新性在于将代谢调控与表观遗传修饰有机结合，为代谢性肝病治疗提供了新的干预靶点。未来研究可进一步探索：

1. 1.

   小分子化合物对IDH1巴豆酰化的调控作用

2. 2.

   该通路在其他代谢性疾病(如糖尿病)中的普适性

3. 3.

   基于巴豆酰化水平的MASLD分期诊断体系