基于引导等变扩散的靶向感知三维分子生成模型DiffGui在药物设计中的突破性应用

本研究针对结构药物设计(SBDD)中现有分子生成模型常产生不真实三维分子的问题，开发了DiffGui这一靶向条件E(3)-等变扩散模型。该模型通过整合键扩散和性质引导机制，实现了高结合亲和力、合理化学结构和理想分子性质的靶向分子生成。实验证明DiffGui在PDBbind和CrossDocked数据集上表现优异，湿实验验证了其在全新药物设计和先导化合物优化中的有效性，为AI驱动的药物发现提供了新范式。

　　

在药物研发领域，结构药物设计(SBDD)面临着巨大挑战。传统方法如虚拟筛选需要从包含10¹⁰-10¹⁵个分子的化合物库中筛选，计算成本高昂且易产生假阳性结果。虽然深度学习技术推动了分子生成模型的发展，但现有方法仍存在明显局限：自回归模型易产生小片段而非完整分子，而扩散模型常生成能量不稳定或合成困难的不合理结构（如三/四元环、超大环和稠环）。此外，现有模型往往忽视药物关键性质如类药性(QED)、合成可及性(SA)和分配系数(LogP)等。

针对这些问题，Qiaoyu Hu等研究人员在《Nature Communications》发表了题为"Target-aware 3D molecular generation based on guided equivariant diffusion"的研究论文。他们开发的DiffGui模型创新性地将键扩散和性质引导整合到E(3)-等变扩散框架中，通过同时生成原子和化学键，显著提高了生成分子的结构合理性和药物相关性。

研究采用了多项关键技术：1)基于PDBbind数据集的17.3K蛋白-配体复合物训练模型；2)构建E(3)-等变图神经网络处理连续原子坐标和离散原子/键类型；3)采用无分类器引导策略整合分子性质条件；4)开发片段去噪和片段条件两种采样方法用于先导化合物优化；5)通过AutoDock Vina评估结合亲和力，MMGBSA计算结合自由能。

研究结果部分，"Quality of generated molecules"显示DiffGui生成的分子在C-C键长分布(JS=0.1815)和全原子对距离分布(JS=0.0486)上最接近参考分子，显著优于其他方法。在"Molecular metrics and properties"部分，DiffGui在原子稳定性(0.9509)、分子稳定性(0.3423)和Vina Score(-6.700)等指标上表现最佳。"De novo drug design"案例中，针对β-分泌酶1(1w51)和酪氨酸激酶(3ctj)等靶点生成的分子不仅结构合理，结合自由能(ΔG)甚至优于参考配体。湿实验验证显示，针对RSK4生成的化合物IC₅₀达到215.0 nM和111.1 nM。

在"Lead optimization"部分，研究展示了基于PI3K(3l13)和WDR5(6e23)靶点的片段生长和骨架跃迁策略。通过固定关键药效团，DiffGui成功生成具有新颖相互作用模式的分子，如将吗啉基替换为呋喃和吡唑等基团。针对DHODH的湿实验验证显示优化后分子IC₅₀从8.02 μM降至4.27 μM。"Molecular generation for mutated targets"部分则证明DiffGui能敏感捕捉KRAS^G12D蛋白口袋微小变化，针对Asp12Ala等突变生成适配新环境的分子。

研究表明，DiffGui通过键扩散和性质引导的协同作用，解决了现有方法在三维分子生成中的关键瓶颈。其优势主要体现在：1)通过显式建模原子-键依赖关系提高结构合理性；2)性质引导确保生成分子兼具高亲和力和理想药物特性；3)灵活的采样策略支持全新药物设计和先导化合物优化。该研究不仅推动了AI药物设计领域的发展，其湿实验验证结果也展现了实际应用价值。未来，基于分子片段的生成策略和更复杂的噪声调度有望进一步提升模型性能，为加速药物发现提供有力工具。