奥拉帕尼维持治疗在晚期/转移性子宫内膜癌中的探索性研究：GINECO UTOLA IIb期随机试验结果

本研究针对晚期/转移性子宫内膜癌(EC)患者铂类化疗后维持治疗的临床需求，开展了奥拉帕尼(PARP抑制剂)的IIb期随机对照试验(UTOLA)。结果显示，虽然总体人群无进展生存期(PFS)未改善(5.6 vs 4.0个月，HR=0.94)，但在p53异常、化疗完全缓解及基因组不稳定性(LGEhigh)亚组中观察到潜在获益趋势。该研究为PARP抑制剂在EC精准治疗中的应用提供了重要循证依据。

　　

子宫内膜癌是妇科常见恶性肿瘤，约20%患者确诊时已属晚期。尽管铂类化疗是标准一线方案，但患者预后仍不理想，尤其是p53异常亚型生存期通常不足12个月。近年来，基于分子分型的精准治疗成为研究热点，其中PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)抑制剂在卵巢癌等HRD(同源重组修复缺陷)肿瘤中已显示显著疗效，但其在子宫内膜癌的应用仍缺乏高级别证据。

为探索PARP抑制剂在子宫内膜癌的潜在价值，由法国GINECO协作组牵头开展了UTOLA试验。这项多中心、双盲、安慰剂对照的IIb期研究，纳入147例铂类化疗后疾病控制的晚期EC患者，2:1随机接受奥拉帕尼(300mg bid)或安慰剂维持治疗。研究采用创新的分层设计，包括p53状态、错配修复(MMR)状态和化疗反应，并首次在EC中应用LGE_high(大基因组事件)作为HRD替代标志物。

关键技术方法包括：1) 使用免疫组化和二代测序(NGS)进行分子分型；2) GIScar基因组不稳定性评分评估HRD状态；3) RECIST 1.1标准评估疗效；4) EORTC QLQ-C30量表评估生活质量。主要终点为研究者评估的PFS。

主要研究结果

患者特征

96例奥拉帕尼组和49例安慰剂组构成ITT(意向治疗)人群。52%为p53异常型，49%为LGE_high型，两组基线特征均衡。值得注意的是，79%的p53异常患者同时存在LGE_high特征。

疗效分析

总体人群中位PFS无统计学差异(5.6 vs 4.0个月，p=0.74)。但在预设亚组分析中发现：

• •

  p53异常亚组显示PFS延长趋势(5.5 vs 3.6个月，HR=0.78)

• •

  化疗完全缓解患者获益更显著(8.1 vs 4.0个月)

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  LGE_high亚组HR为0.72(95%CI 0.45-1.15)

安全性

奥拉帕尼组3/4级不良事件发生率36%(安慰剂组10%)，主要为贫血(17%)，与已知安全性谱一致。两组均未出现治疗相关死亡。

生活质量

QLQ-C30量表显示，奥拉帕尼仅暂时性增加疲劳症状，总体生活质量与安慰剂相当(中位至首次恶化时间2.4 vs 2.8个月)。

讨论与意义

尽管UTOLA研究未达到主要终点，但其重要发现包括：

1. 1.

   首次证实PARP抑制剂单药在EC特定亚组(p53异常/LGE_high)中的潜在活性

2. 2.

   提出化疗完全缓解可能是预测PARP抑制剂获益的临床标志物

3. 3.

   建立GIScar评分在EC中评估HRD的可行性

这些发现为后续研究指明方向：

• •

  需在前瞻性试验中验证p53异常/LGE_high亚组的获益

• •

  探索PARP抑制剂与免疫治疗的协同作用

• •

  优化HRD检测标准(当前LGE_high阈值可能过高)

该研究发表于《Nature Communications》，为EC精准治疗策略提供了重要循证依据，尤其对目前治疗选择有限的p53异常型患者具有特殊临床价值。未来需要更大样本研究验证这些发现，并探索最佳生物标志物组合。