综述：S100A8/A9和S100A12在自身免疫性疾病中的作用：机制、生物标志物和治疗潜力

【编辑推荐】本综述系统阐释了钙结合蛋白S100A8/A9和S100A12通过结合GPCRs、TLR4和RAGE受体，激活NF-κB/MAPK通路驱动自身免疫病（AID）的机制，揭示其作为炎症标志物在疾病监测和靶向治疗（如小分子抑制剂、RNA疗法和单抗）中的双重价值，为AID精准诊疗提供新思路。

　　

结构特征与分子机制

S100蛋白家族作为最大的钙结合蛋白家族，其单体分子量10-13 kDa，具有独特的双EF-hand结构。其中C端为经典Ca²⁺结合域，N端"伪EF-hand"为S100蛋白特有。S100A8/A9（MRP8/14）和S100A12需结合Ca²⁺、Zn²⁺等金属离子才能完全激活，通过形成异源二聚体或六聚体发挥生物学功能。

自身免疫病中的致病作用

这些蛋白通过与TLR4、RAGE和GPCRs相互作用，激活NF-κB和MAPK通路，促进ROS生成及炎性因子释放。在类风湿关节炎（RA）中，S100A8/A9可激活滑膜成纤维细胞，驱动关节破坏；在银屑病关节炎（PsA）中则通过IL-23/Th17轴加剧皮肤和关节炎症。研究显示，S100A12在幼年特发性关节炎患者血清水平与疾病活动度呈正相关。

生物标志物价值

相比传统标志物CRP，S100A8/A9/A12对微小残留炎症的检测灵敏度更高。在系统性红斑狼疮（SLE）中，S100A8/A9可预测狼疮肾炎进展；在炎症性肠病（IBD）患者粪便浓度与内镜评分显著相关。其独特优势在于能区分感染与非感染性炎症，且血清水平与多种AID的疾病活动指数评分高度一致。

靶向治疗新策略

目前针对S100蛋白的干预手段包括：

1. 1.

   小分子抑制剂：如Paquinimod通过阻断S100A9-TLR4相互作用

2. 2.

   单克隆抗体：抗S100A12抗体在动物模型中显著减轻结肠炎

3. 3.

   RNA干扰：siRNA沉默S100A8基因可降低实验性自身免疫性脑脊髓炎 severity

4. 4.

   受体拮抗：RAGE抑制剂FPS-ZM1已进入RA二期临床试验

挑战与展望

尽管前景广阔，S100蛋白的临床应用仍面临特异性不足（在感染和肿瘤中同样升高）、检测标准化缺失等瓶颈。未来需开发组织特异性靶向递送系统，并探索其与微生物组的相互作用机制。多组学联合分析或将揭示S100蛋白在AID个体化治疗中的精准应用路径。