综述：刺猬信号通路：类风湿性关节炎新治疗靶点的研究进展

这篇综述系统阐述了刺猬（Hedgehog, Hh）信号通路在类风湿性关节炎（RA）中的异常激活机制及其治疗潜力，重点探讨了Smo/Gli抑制剂、基因编辑（CRISPR-Cas）和间充质干细胞（MSCs）等靶向策略，为突破现有DMARDs治疗的局限性提供了新思路。

　　

刺猬信号通路：类风湿性关节炎的病理枢纽与治疗突破

1. 引言

类风湿性关节炎（RA）作为慢性自身免疫疾病，全球患者预计2050年达3170万例。现有治疗如NSAIDs和DMARDs存在心血管风险、骨髓抑制等副作用，而异常激活的刺猬（Hh）通路通过调控滑膜成纤维细胞（FLS）增殖、炎症放大和软骨降解，成为极具潜力的新靶点。

2. 通路核心组件

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  配体家族：Sonic Hedgehog（Shh）和Indian Hedgehog（Ihh）通过胆固醇修饰（HH-N域）激活受体。RA滑膜中Shh的棕榈酰化增强，持续激活下游信号。

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  受体调控：Patched1（Ptch1）失活导致Smoothened（Smo）持续激活，通过β-Arrestin招募信号复合物。

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  转录因子：Gli1/2/3的锌指结构识别DNA序列（如GACCACCCA），在RA中因乙酰化修饰而核转位增强，上调CyclinD1和MMP-13。

3. 异常激活机制

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  表观遗传失调：Ptch1启动子去甲基化促进FLS活化，而MeCP2调控异常加剧炎症。

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  交叉对话：与NF-κB、MAPK形成正反馈环，例如Shh-MAPK/ERK轴驱动FLS迁移（迁移率降低47-52%）。

4. 病理作用

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  滑膜侵袭：Shh-Smo-Tiam1-Rac1轴通过Rho/ROCK促进FLS侵袭（p-PAK1增加2.3倍）。

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  免疫失衡：Th17分化中与JAK-STAT协同，IL-17分泌增加；M1型巨噬细胞通过Ptch/PI3K极化。

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  软骨破坏：Ihh上调MMP-13和ADAMTS，胶原II表达减少。

5. 治疗策略

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  小分子抑制剂：

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    Smo靶向：环巴胺抑制FLS增殖（IC₅₀ 5μM），但软骨毒性限制应用；Sonidegib通过NF-κB/JNK抑制炎症。

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    Gli靶向：GANT61诱导FLS凋亡（Bcl-2↓/Bax↑），JC19阻断Gli-DNA结合。

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  基因治疗：胆固醇修饰的si-S1A3-Chol siRNA靶向Smo，关节腔注射降低CIA小鼠关节评分40%。

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  干细胞疗法：MSCs下调Shh/Gli1，3年内ESR和CRP持续改善。

6. 挑战与展望

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  安全性：Smo抑制剂Vismodegib导致椎间盘基质丢失，需开发滑膜靶向递送（如CD44适配体纳米粒）。

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  联合治疗：与JAK抑制剂（如托法替布）协同抑制STAT3磷酸化。未来需通过类器官模型优化组合方案，推动临床转化。

7. 跨疾病启示

Hh通路在多发性硬化（抑制GM-CSF）和IBD（调控Th17）中的双向作用提示RA治疗需细胞特异性策略，例如Synovium-HiFi测序解析异质性。

8. 结论

靶向Hh通路从分子机制到临床转化仍面临挑战，但通过多组学分析、精准递送和跨学科合作，有望为RA患者提供突破性治疗方案。