苯并吡喃基咪唑烷二酮类新型多靶点抗菌剂的结构发现与抗MRSA机制研究

（编辑推荐）本研究创新性设计合成苯并吡喃基咪唑烷二酮类(BI)化合物，其中化合物6c和26d对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的MIC值低至0.25-0.5 μg/mL，较诺氟沙星活性提升2-4倍。该系列化合物通过触发细菌氧化应激、嵌入DNA及结合DNA旋转酶B(DNA gyrase B)实现多靶点作用，兼具抗生物膜和延缓耐药性特性，为应对全球细菌耐药危机提供了全新结构候选药物。

　　

亮点

本研究开发了具有全新结构骨架的苯并吡喃基咪唑烷二酮类(BI)化合物，其中丁基取代物6c和5-羟基取代物26d展现出卓越的抗MRSA活性（MIC=0.25-0.5 μg/mL），其效力是临床对照药诺氟沙星的2-4倍。这些化合物不仅具有低溶血率和良好药代动力学特性，还能有效破坏细菌生物膜并阻断耐药性发展。

结论

本研究首次构建了苯并吡喃基咪唑烷二酮类新型抗菌骨架。实验表明：

1. 1.

   苯并-β-吡喃酮结构比苯并-α-吡喃酮具有更强抗菌活性；

2. 2.

   关键化合物26d在小鼠体内对MRSA 43300的疗效超越诺氟沙星；

3. 3.

   作用机制研究揭示该类化合物可通过三重途径发挥作用：

   • •

     诱发细菌氧化应激

   • •

     嵌入细菌DNA双螺旋

   • •

     特异性结合DNA旋转酶B亚基

     这种多靶点作用模式使其成为对抗耐药菌感染的理想候选药物。

实验方法

所有目标化合物通过多步反应合成（环化、Duff反应、亲核取代等）。采用微量肉汤稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)，通过彗星实验验证DNA结合能力，分子对接分析其与DNA旋转酶B的结合模式。

作者贡献声明

李书瑞（第一作者）：实验设计、数据分析和论文撰写；周成河（通讯作者）：课题总体规划与资金支持。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响研究客观性的利益冲突。

致谢

感谢国家自然科学基金(82473771)和西南大学创新研究计划重点项目(SWU-XDZD22007)的资助。