靶向SOX11-PAX5/CD19轴调控BCR信号通路克服BTK耐药性套细胞淋巴瘤的治疗新策略

本研究针对BTK抑制剂(BTKi)耐药性套细胞淋巴瘤(MCL)的临床难题，发现转录因子SOX11通过激活PAX5-CD19轴驱动BCR信号通路。团队采用SOX11 DNA结合抑制剂(SOX11i)在ibrutinib敏感/耐药细胞系及PDX模型中证实其可下调PAX5/CD19表达，抑制肿瘤生长，为克服BTKi/BCL2i/CAR-T多重耐药提供上游靶向策略。

　　

套细胞淋巴瘤(MCL)作为B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)中预后最差的亚型之一，尽管布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)的临床应用改变了治疗格局，但耐药性问题始终悬而未决。当患者对ibrutinib等BTKi产生耐药后，往往面临治疗选择有限、生存期急剧缩短的困境。更棘手的是，部分患者还会继发对BCL2抑制剂venetoclax甚至CAR-T治疗的耐药性，形成"多重耐药"的恶性循环。这种临床困境背后，隐藏着一个关键分子——SOX11。这个在90% MCL患者中异常高表达的转录因子，如同肿瘤细胞的"黑暗指挥官"，但科学家们至今未能完全破解其操纵耐药性的分子密码。

这项发表于《Blood Advances》的研究首次揭示，SOX11通过直接调控PAX5-CD19分子轴来强化B细胞受体(BCR)信号通路，从而维持肿瘤细胞的生存优势。研究人员通过分析ibrutinib敏感与耐药患者的单细胞转录组数据，发现SOX11在耐药群体中显著富集。在机制探索中，团队采用转基因模型证实SOX11缺失会导致BCR信号通路关键分子表达下调。进一步染色质免疫共沉淀实验显示，SOX11直接结合在PAX5基因启动子区，而PAX5作为B细胞发育的核心调控因子，又能正向调控CD19的表达——这个共刺激分子正是BCR信号放大器。

研究最引人注目的转化价值在于开发了特异性靶向SOX11 DNA结合域的小分子抑制剂(SOX11i)。在体外实验中，该抑制剂对ibrutinib耐药、venetoclax耐药乃至CAR-T治疗失败的PDX模型来源细胞均展现显著杀伤效果。动物实验显示，SOX11i治疗组小鼠的肿瘤负荷较对照组降低60%以上，且未观察到明显毒性。这些发现为临床解决BTKi耐药困境提供了全新干预靶点，其独特之处在于从转录因子层面切断耐药信号的"上游水源"，而非传统疗法在激酶层面"下游堵漏"。

关键技术方法包括：使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析ibrutinib敏感/耐药患者样本的SOX11表达谱；通过染色质免疫共沉淀(ChIP)验证SOX11与PAX5启动子的直接结合；采用CRISPR-Cas9基因编辑构建SOX11敲除模型；建立来源于多重耐药患者的PDX模型进行药效评估；通过流式细胞术检测BCR信号通路分子表达变化。

主要研究结果：

1. 1.

   SOX11在BTKi耐药MCL中过表达：scRNA-seq显示ibrutinib耐药患者SOX11表达量是敏感患者的3.2倍，且与PAX5/CD19表达正相关。

2. 2.

   SOX11-PAX5-CD19调控轴的证实：ChIP-seq证实SOX11直接结合PAX5启动子区，敲除SOX11使CD19膜表达降低78%。

3. 3.

   SOX11i的体外抗肿瘤效果：在BTKi耐药细胞系中，SOX11i使PAX5 mRNA水平下降65%，并抑制BCR通路分子SYK和PLCγ2磷酸化。

4. 4.

   克服多重耐药的治疗潜力：SOX11i对venetoclax耐药PDX细胞的IC₅₀为0.8μM，显著低于对照组的15μM。

5. 5.

   体内安全性和有效性：SOX11i治疗组小鼠肿瘤体积较vehicle组减少62%，且未出现体重减轻或肝肾功能异常。

结论与讨论部分指出，该研究首次阐明SOX11通过"转录激活-PAX5上调-CD19增强-BCR信号持续激活"的分子级联促进MCL耐药的新机制。相较于现有靶向BCR通路下游激酶的治疗策略，SOX11抑制剂从转录源头干预的策略具有两大优势：一是可同时阻断多条耐药相关信号通路；二是对已产生BTKi、BCL2i甚至CAR-T耐药的患者仍有效。研究者特别强调，由于SOX11在正常组织中表达有限，其抑制剂可能具有较好的治疗窗口。这些发现为开展SOX11靶向治疗的临床试验提供了扎实的理论基础，也为理解MCL耐药生物学贡献了新的框架。