褪黑素通过调控KLF4表达抑制脓毒症心肌铁死亡的保护机制研究

本研究揭示了褪黑素(MLT)通过MT1受体依赖的KLF4-p62-Nrf2信号通路及KLF4/YAP轴，显著改善脂多糖(LPS)诱导的脓毒症心肌病(SIC)模型小鼠心功能，并首次阐明MLT通过上调KLF4表达抑制心肌铁死亡(ferroptosis)的关键机制，为临床SIC治疗提供了新靶点。

　　

Highlight

褪黑素(MLT)通过KLF4-p62-Nrf2信号轴发挥心肌保护作用

动物模型构建

采用8周龄C57BL/6雄性小鼠构建LPS诱导的脓毒症模型。通过腹腔注射6 mg/kg LPS建立急性心肌损伤模型，并设置不同MLT预处理时间组(1/4/7天)和剂量组(10/20/40 mg/kg)。便携式超声检测显示，20 mg/kg MLT预处理7天能显著提升左室射血分数(LVEF)和短轴缩短率(LVFS)。

关键发现

• MLT以时间/浓度依赖性方式逆转LPS导致的心肌收缩功能障碍

• 恢复心肌组织KLF4蛋白表达水平，较LPS组提升2.1倍(^p<0.01)

• 腺相关病毒AAV9介导的KLF4过表达可模拟MLT的心脏保护效应

• AC16细胞实验证实MLT通过MT1受体上调KLF4，降低脂质过氧化物40%

机制解析

KLF4基因敲除实验显示：

• •

  p62和YAP蛋白水平与KLF4表达呈正相关

• •

  激活KLF4/YAP轴可增强GPX4和SLC7A11等抗铁死亡蛋白表达

• •

  MLT预处理使线粒体膜电位恢复至正常组85%

创新价值

本研究首次揭示：

1. 1.

   KLF4是MLT抗心肌铁死亡的核心转录因子

2. 2.

   提出"MT1-KLF4-p62-Nrf2"新型信号通路

3. 3.

   为脓毒症相关器官损伤提供潜在治疗策略

Conclusion

MLT通过受体MT1依赖性机制上调KLF4，进而调控p62/YAP信号网络，最终增强心肌抗铁死亡能力。该发现为临床转化奠定重要理论基础。