胰高血糖素样肽-1受体激动剂显著降低消化性溃疡风险：基于全国队列的糖尿病治疗新发现

本研究针对2型糖尿病(T2DM)患者使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)与消化性溃疡(PUD)风险的关联展开大规模回顾性分析。研究人员利用美国国立卫生研究院"All of Us"数据库，通过多变量调整和亚组分析发现，GLP-1 RAs可使PUD风险降低44%-56%，为糖尿病合并胃肠道疾病患者的治疗选择提供了重要循证依据。

　　

在糖尿病治疗领域，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)因其卓越的降糖效果和心血管保护作用已成为临床常用药物。然而，这类药物对胃肠道黏膜的影响却长期被忽视。众所周知，糖尿病患者本身存在胃肠道功能障碍风险，而常用降糖药如二甲双胍又可能加重消化道症状。更值得关注的是，非甾体抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素等合并用药可能进一步增加消化性溃疡(PUD)风险。这种"多重打击"现象使得糖尿病患者的胃肠道健康管理面临严峻挑战。

为解答这一临床难题，由Philippa Seika、Jocelyn Chang等来自德国柏林夏里特医学院外科团队领衔的研究小组，在《Clinical Gastroenterology and Hepatology》发表了开创性研究成果。研究团队利用美国国立卫生研究院(NIH)"All of Us"大型队列数据库，采用先进的统计分析方法，首次系统评估了GLP-1 RAs与PUD风险的关联。

研究采用两项关键技术方法：首先基于66,102名T2DM患者的全国性队列，运用多变量逻辑回归模型分析GLP-1 RAs与PUD诊断的关联；其次在3,313名需要二线治疗的患者亚组中，采用加权时变Cox比例风险模型，同时考虑死亡和胃切除术等竞争风险因素，比较GLP-1 RAs与胰岛素对PUD风险的影响。

【背景和目的】部分揭示了GLP-1 RAs可能通过延缓胃排空影响胃肠道动力，但对其是否造成黏膜损伤缺乏系统研究。本研究旨在填补这一知识空白，为临床决策提供依据。

【方法】研究设计体现三大创新：1)利用全国代表性数据库；2)采用时间依赖性暴露分析；3)设置严格的多变量调整方案，包括NSAIDs、质子泵抑制剂(PPIs)、糖皮质激素等关键混杂因素。亚组分析特别关注二线治疗选择场景，使结果更具临床指导价值。

【结果】主要分析显示，调整混杂因素后，GLP-1 RAs使用者PUD诊断几率显著降低44%(aOR 0.56；95%CI 0.45-0.71)。亚组分析更发现，作为二线治疗时，GLP-1 RAs较胰岛素可额外降低56%的PUD风险(aHR 0.44；95%CI 0.30-0.63)。模型同时验证了NSAIDs(HR 2.39)和糖皮质激素(HR 1.84)的促溃疡作用。

【结论】这项研究首次证实GLP-1 RAs可能具有胃肠道黏膜保护作用，其降低PUD风险的效果独立于已知的胃动力调节机制。对需要长期用药的T2DM患者而言，这一发现意味着GLP-1 RAs可能提供"降糖-心血管保护-胃肠道安全"的三重获益。特别对于需联用NSAIDs或糖皮质激素的高危患者，选择GLP-1 RAs可能显著改善治疗安全性谱。

该研究的临床意义体现在三个方面：首先，为糖尿病合并关节炎等需长期使用NSAIDs的患者提供了更安全的降糖方案选择依据；其次，提示GLP-1 RAs可能通过未知机制保护胃肠道黏膜，为后续机制研究指明方向；最后，研究采用的竞争风险分析方法为类似药物安全性研究提供了方法学参考。这些发现有望改变临床实践，促使医生在制定降糖方案时更加综合考虑胃肠道安全性因素。