SARS-CoV-2变异株通过炎症失衡介导药物代谢基因差异调控的年龄与性别依赖性研究

本研究针对COVID-19治疗中药物-疾病相互作用的风险，通过分析6种SARS-CoV-2变异株对叙利亚金黄仓鼠肺组织和鼻甲中36个药物代谢相关基因的调控作用，首次揭示P.1、D614G和Delta变异株通过炎症/抗炎失衡导致肺组织药物代谢基因异质性失调，并发现NAT2的性别依赖性调控及老年个体的基因表达紊乱特征，为个体化用药提供新依据。

　　

在全球抗击COVID-19的战役中，一个长期被忽视的关键科学问题逐渐浮出水面——SARS-CoV-2感染如何影响患者对治疗药物的代谢能力？随着病毒不断变异和临床用药经验的积累，越来越多的证据表明，不同变异株可能导致药物代谢酶和转运蛋白表达的差异调控，进而影响药物疗效和安全性。然而，这种调控是否具有组织特异性？是否受年龄、性别等生物因素影响？其背后的分子机制又是什么？这些问题直接关系到精准医疗策略的制定。

多伦多大学Leslie Dan药学院的Chukwunonso K. Nwabufo团队在《Drug Metabolism and Disposition》发表的研究，首次系统揭示了SARS-CoV-2变异株通过破坏炎症平衡导致药物代谢基因异质性失调的分子图景。研究采用叙利亚金黄仓鼠模型，创新性地整合了nCounter数字基因表达分析系统和多变量统计学方法，对6种主要变异株（B.1.1.7、D614G、Delta、BA.1、BA.2和P.1）在肺组织和鼻甲中36个关键基因的表达影响进行了精准解析。

关键技术方法包括：1）建立21对雌雄叙利亚金黄仓鼠的SARS-CoV-2变异株感染模型；2）使用nCounter分析系统对炎症标志物（IL1B、IL6等）、抗炎因子（TGFB2等）、转录调控因子（NFKB1等）及药物代谢相关基因进行多重检测；3）通过血管紧张素II（AngII）干预实验评估肾素-血管紧张素系统（RAAS）的作用；4）采用Benjamini-Yekutieli校正的差异表达分析和通路评分算法解析年龄、性别和变异株特异性效应。

研究结果呈现四大重要发现：

1. 1.

   变异株特异性效应：P.1变异株引发最强烈的肺部炎症风暴（IL1B上调4.9倍，TNFA上调4.2倍），伴随NFKB1介导的药物代谢酶（NAT1、CYP2E1）和转运蛋白（SLCO2B1）显著下调，而鼻甲组织则通过IL10上调维持了炎症平衡。

2. 2.

   性别差异调控：D614G变异株在雄性肺组织中特异性上调NAT2表达（p<0.05），这可能与男性患者抗结核药物肝毒性风险相关。

3. 3.

   年龄相关紊乱：7月龄仓鼠感染D614G后，药物转运基因SLCO2B1和ABCG2表达较4月龄个体异常升高4.6-5.0倍，提示老年患者更易发生药物代谢紊乱。

4. 4.

   RAAS通路排除：AngII干预未显著改变任何药物代谢基因表达，暗示SARS-CoV-2的基因调控可能不依赖经典的AngII/AT1R轴。

在机制层面，研究揭示了两个关键调控节点：1）肺组织中IL6/NFKB1信号轴通过抑制核受体（PPARA等）异源二聚化，导致药物代谢基因转录抑制；2）鼻甲组织通过IL10的及时反馈维持了代谢稳态。特别值得注意的是，研究者通过基因共表达网络分析鉴定出PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）与NAT2的负相关性（r=-0.7），这为开发基于炎症标志物的药物代谢预测模型提供了新靶点。

这项研究的意义不仅在于首次绘制了SARS-CoV-2变异株-组织-宿主三位一体的药物代谢调控图谱，更开创性地提出了"变异株特异性用药"的精准医疗理念。临床医生在处方瑞德西韦（依赖SLC29A1转运）或帕罗维德（涉及SLCO2B1相互作用）时，可能需要考虑患者感染的病毒株类型。此外，老年男性患者中NAT2的异常激活现象，为解释COVID-19性别差异预后提供了新的分子视角。

未来研究需要进一步验证这些发现在人类样本中的可转化性，并探索通过抑制IL6/JAK/STAT3通路恢复药物代谢酶表达的治疗策略。随着SARS-CoV-2持续变异，这种基于宿主-病原体互作的药物基因组学研究范式，将为应对新发传染病提供重要的方法论参考。