奥希替尼联合巩固放疗治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的多中心II期临床试验：显著延长无进展生存期

针对晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者EGFR抑制剂治疗后2年内普遍进展的难题，本研究探索了奥希替尼联合巩固放疗(RT)的疗效。结果显示，中位无进展生存期(PFS)达32.3个月，中位总生存期(OS)45个月，且毒性可控，为这一人群提供了更优治疗选择。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占绝大多数。表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC的重要驱动因素，虽然EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如奥希替尼(osimertinib)能显著提高缓解率，但患者通常在2年内出现疾病进展。如何延长EGFR突变晚期NSCLC患者的疾病控制时间，成为临床亟待解决的难题。

既往研究表明，联合抗血管生成药物或化疗虽能改善预后，但增加了治疗复杂性和毒性。放疗(RT)作为局部治疗手段，在靶向治疗时代展现出独特价值——既能精准消灭残余病灶，又可能延缓耐药克隆的出现。然而，关于第三代EGFR-TKI奥希替尼联合放疗的最佳时机、适用人群及安全性仍缺乏高质量证据。

这项发表在《eClinicalMedicine》的多中心II期临床试验，创新性地探索了奥希替尼联合巩固放疗在晚期EGFR突变NSCLC中的疗效。研究突破传统"寡转移"概念的限制，不预设转移灶数量或部位，更贴近真实世界临床实践。结果显示，这一联合策略使中位PFS突破30个月，较历史对照翻倍，且未显著增加毒性，为临床实践提供了重要循证依据。

研究方法上，该试验在美国两个医疗中心纳入42例未经治疗的晚期EGFR突变（19外显子缺失或21外显子L858R突变）NSCLC患者。所有患者接受奥希替尼(80mg/天)治疗8-10周后，对残余病灶进行巩固放疗，继续奥希替尼直至进展或不可耐受毒性。主要终点为无进展生存期，次要终点包括毒性、奥希替尼持续时间和总生存期。放疗采用基于NRG LU-002试验的立体定向或大分割方案，剂量根据病灶部位调整。

研究结果部分：

患者特征：入组患者中76%为女性，50%携带EGFR 19外显子缺失突变，62%存在骨转移，50%伴脑转移，超过半数患者基线时有≥2个转移器官。

放疗实施：76%患者接受巩固放疗，主要针对肺部原发灶(60%)和骨病灶(31%)，88%采用≤5次的立体定向方案。未行放疗的主要原因是病灶完全消退(12%)或疗效不足(5%)。

疗效数据：中位随访35.7个月时，中位PFS达32.3个月(95%CI 21.9-51.7)，中位OS为45个月(95%CI 39.3-56.4)，中位奥希替尼持续用药时间32.4个月。23%患者在进展后接受挽救性放疗。

安全性：奥希替尼相关毒性(皮肤、指甲和胃肠道事件)主要为1-2级。仅5%患者发生肺炎(1例4级)，无其他≥3级放疗相关毒性。

讨论与结论指出，这是首个在第三代EGFR-TKI最佳反应期(8-10周)给予巩固放疗的前瞻性研究，其PFS结果显著优于FLAURA试验中奥希替尼单药的19个月。研究创新点包括：1) 不限制转移灶数量，增强临床适用性；2) 延迟放疗时机，减少正常组织照射体积；3) 避免对脑转移灶的过度治疗。

相比新兴的EGFR-MET双靶点联合方案，该策略具有操作简便、毒性更低的特点。尽管单臂设计存在局限，但结果为正在进行的随机试验(NORTHSTAR, NCT03410043)提供了重要理论基础。这项研究为晚期EGFR突变NSCLC的精准综合治疗树立了新标杆，未来需进一步优化放疗剂量、探索生物标志物指导的个体化联合策略。