8:2氟调聚醇通过芳烃受体加剧阿霉素心脏毒性及化疗耐药性的机制研究

推荐：本研究针对环境污染物8:2氟调聚醇（8:2 FTOH）与抗癌药阿霉素（DOX）联用时的协同毒性问题，通过体内外实验揭示8:2 FTOH通过激活芳烃受体（AHR）诱导线粒体功能障碍和AIM2炎症小体依赖性细胞焦亡，加剧DOX心脏毒性；同时下调免疫共刺激分子CD80/CD86导致化疗耐药。该发现为环境污染物与化疗药物互作机制提供了新见解，发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》。

　　

在癌症治疗领域，阿霉素（DOX）作为经典化疗药物长期面临两大难题：剂量依赖的心脏毒性和肿瘤耐药性。与此同时，环境中广泛存在的全氟和多氟烷基物质（PFAS）因其持久性和生物累积性引发健康担忧。其中8:2氟调聚醇（8:2 FTOH）作为PFAS前体，广泛应用于纺织品、食品包装等领域，但其与化疗药物的交互作用尚不明确。随着全球癌症患者数量攀升，暴露于8:2 FTOH的DOX治疗患者可能面临心血管风险加剧和治疗效果降低的双重威胁，这一科学盲点亟待破解。

研究团队通过Wistar大鼠模型和细胞实验，结合等温滴定量热法（ITC）、线粒体功能检测、免疫荧光等技术展开攻关。关键方法包括：建立8:2 FTOH与DOX共暴露的急慢性毒性模型；采用ITC验证8:2 FTOH与AHR的直接结合；通过JC-1染色、ATP检测等评估线粒体功能；利用Western blot和免疫组化分析AIM2炎症小体通路激活；通过siRNA转染和药理学抑制明确AHR的功能机制。

研究结果

3.1 长期8:2 FTOH暴露加重DOX心脏损伤

动物实验显示，8:2 FTOH（30 mg/kg）与DOX联用显著升高血清心脏损伤标志物ANP、LDH和TnT水平，组织病理学观察到更严重的心肌细胞坏死和纤维化。性别差异分析表明雄性大鼠对毒性更敏感，但统计学差异不显著。

3.2 线粒体功能障碍与细胞焦亡的协同效应

H9C2心肌细胞中，8:2 FTOH与DOX协同引起线粒体钙超载（[Ca²⁺]_m上升）、ATP耗竭和膜电位崩溃，并触发AIM2炎症小体介导的焦亡——表现为GSDMD切割、caspase-1激活及IL-1β分泌。共暴露组胞浆线粒体DNA（mtDNA）泄漏量显著增加，证实线粒体损伤是炎症小体激活的上游事件。

3.3 AHR驱动的分子机制

ITC揭示8:2 FTOH以K_d=4.42 μM直接结合AHR，诱导其核转位并上调CYP1A1表达。抑制剂CH223191可逆转共暴露导致的线粒体异常和炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）释放，证实AHR是核心调控靶点。

3.4 免疫抑制与化疗耐药的新发现

在THP-1巨噬细胞和心脏组织中，8:2 FTOH通过AHR-HDAC轴下调CD80/CD86表达，而AIM2抑制剂可部分恢复其水平。功能实验显示AHR激活降低HepG2细胞对DOX的敏感性，提示环境暴露可能削弱化疗效果。

结论与意义

该研究首次阐明8:2 FTOH作为非经典AHR配体，通过"线粒体损伤-AIM2焦亡"轴加剧DOX心脏毒性，同时通过抑制CD80/CD86促进免疫逃逸。这一发现不仅揭示了环境污染物与化疗药物互作的双重风险机制，还为临床联合使用AHR抑制剂（如CH223191）提供了理论依据。研究创新点包括：鉴定8:2 FTOH为新型AHR激动剂、揭示AHR-AIM2-CD80/CD86通路在化疗耐药中的作用、提出"污染物-受体-线粒体"的毒性框架。尽管存在浓度梯度、物种差异等局限，该成果对评估职业暴露人群的化疗风险具有重要警示意义，为环境健康与肿瘤治疗的交叉研究开辟了新方向。