PM2.5通过溶酶体功能障碍加剧APP/PS1小鼠阿尔茨海默病病理的机制研究

为解决PM2.5暴露与阿尔茨海默病（AD）病理关联机制不明的问题，研究人员通过APP/PS1转基因小鼠模型，结合慢性PM2.5鼻腔灌注实验，发现PM2.5通过溶酶体功能障碍（LAMP1↑/CatB↓）上调PS1蛋白，促进Aβ沉积并激活小胶质细胞（CD68↑），最终导致神经炎症和髓鞘损伤（PLP/MBP↓）。该研究为环境污染物致AD提供了核心机制证据，发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》。

　　

空气污染中的PM2.5不仅是呼吸系统的“隐形杀手”，近年更被列为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的关键环境风险因素。尽管流行病学数据显示PM2.5暴露与AD发病率呈正相关，但其具体分子机制始终是未解之谜。更令人担忧的是，随着城市化进程加速，全球约90%人口生活在PM2.5超标的地区，这使得揭示其神经毒性机制具有重大公共卫生意义。

在这一背景下，Min Wei团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究给出了突破性答案。他们发现PM2.5就像一把“分子钥匙”，通过破坏大脑中的“垃圾处理系统”——溶酶体，引发一系列连锁反应：先是干扰β-淀粉样蛋白（Aβ）代谢，继而激活免疫细胞“暴走”，最终导致神经绝缘层“漏电”。这一发现不仅解释了空气污染为何会加速AD进展，更指出了潜在的治疗靶点。

研究人员采用APP/PS1双转基因AD小鼠（携带AβPP^swe/PSEN1^dE9突变）和野生型（WT）对照，通过连续90天鼻腔灌注PM2.5（1 mg/kg/天）建立暴露模型。关键技术包括：Morris水迷宫评估认知功能；免疫荧光标记Aβ（6E10抗体）、磷酸化tau（p-tau Thr231）及溶酶体标志物（LAMP1/Cathepsin B）；Western blot检测APP代谢相关蛋白（PS1/BACE1等）；透射电镜（TEM）观察溶酶体和髓鞘超微结构；ELISA定量Aβ42/40比例。

3.1 PM2.5诱导认知功能障碍

水迷宫实验显示，PM2.5暴露组小鼠在目标象限停留时间减少40%（WT）至60%（AD），平台穿越次数降低2-3倍，证实PM2.5会“抹去”小鼠的空间记忆能力，且对AD模型有叠加效应。

3.2 加剧AD核心病理

6E10染色发现PM2.5使AD小鼠脑内Aβ斑块面积扩大1.8倍（海马）和1.5倍（皮层），ELISA显示Aβ42/40比值显著升高。更惊人的是，tau蛋白在Thr231位点的磷酸化水平在WT和AD小鼠中均翻倍，提示PM2.5可能直接激活tau病理。

3.3 溶酶体“爆炸”假说

溶酶体标志物LAMP1的荧光面积增加3倍，而水解酶Cathepsin B的活性下降70%。电镜下可见溶酶体像“充气气球”般肿胀，内部充满电子致密物。这种溶酶体崩溃现象在神经元和小胶质细胞中均被观察到。

3.4 小胶质细胞的“两副面孔”

虽然免疫荧光显示小胶质细胞（IBA1⁺）携带更多“消化囊泡”CD68，但它们对Aβ的清除效率反而降低。更棘手的是，这些细胞释放的炎症小体信号分子ASC像“胶水”一样促进Aβ聚集，形成“越清越多”的恶性循环。

3.5 髓鞘的“绝缘层破裂”

髓鞘结构蛋白PLP和MBP表达量腰斩，电镜显示髓鞘板层像“脱线毛衣”般松散分离。值得注意的是，这种损伤在记忆中枢海马区尤为严重，直接解释了认知功能下降。

这项研究的核心突破在于揭示了PM2.5攻击神经系统的“多米诺骨牌”机制：首先破坏溶酶体这道“质检防线”，导致APP和PS1蛋白堆积；继而诱发小胶质细胞“误判敌情”，释放炎症因子误伤髓鞘；最终使神经元陷入“垃圾围城”的绝境。特别值得注意的是，研究者首次发现PM2.5对髓鞘的损伤不仅限于白质，在灰质区同样严重，这为解释轻度认知障碍（MCI）患者早期症状提供了新视角。

研究的临床意义在于：一方面，提示空气质量改善可能是AD预防的可行策略；另一方面，针对溶酶体功能（如Cathepsin B激活剂）或小胶质细胞调控（ASC抑制剂）的干预手段，或将成为对抗环境因素诱发神经退行性疾病的新武器。当然，PM2.5具体通过何种成分（金属颗粒/有机碳等）触发溶酶体损伤，以及不同脑区的敏感性差异，仍是未来需要破解的谜题。