双GLP-1R/GIPR激动剂对代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的因果保护效应：孟德尔随机化与共定位研究的遗传学证据

本研究通过孟德尔随机化（MR）与贝叶斯共定位分析，首次构建双GLP-1R/GIPR激动剂的遗传代理变量，揭示其对MASLD的因果保护作用（OR:0.24, P=0.01），并证实其通过改善血脂（HDL-C↑0.39, TG↓-0.29）和胰岛素敏感性（ISI↑0.89）发挥疗效，为靶向代谢通路治疗肝病提供遗传学依据。

　　

Highlight

双GLP-1R/GIPR激动剂降低T2DM和MASLD风险

研究首先验证了遗传代理的双激动剂与2型糖尿病（T2DM）风险降低的因果关系（OR: 0.47, 95% CI: 0.35-0.64, P = 3.72×10^-7），这与临床试验中观察到的Tirzepatide疗效高度一致。更重要的是，该策略显著降低MASLD发病风险（OR: 0.24），其保护效力远超传统GLP-1R单激动剂。

代谢机制解析

双激动剂展现出多靶点协同效应：提升高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C, β=0.39）、降低甘油三酯（TG, β=-0.29），并显著改善胰岛素敏感指数（ISI, β=0.89）。这种"代谢三重奏"效应为解释其肝脏保护作用提供了机制基础。

讨论

研究首次通过遗传学证据阐明，双GLP-1R/GIPR激动剂对早期MASLD具有特异性保护，但对晚期肝病（如肝纤维化、肝癌）未显示显著因果关联。值得注意的是，其代谢改善效应呈现剂量依赖性——每单位HbA1c降低可带来23%的MASLD风险下降（P_trend=0.02）。

结论

该研究为双激动剂治疗MASLD的临床开发提供了"遗传学临床试验"级别的证据。研究者特别指出，GIPR信号通路的加入可能通过"代谢重编程"增强GLP-1R单靶点的局限性，这种协同效应在改善肝脏脂肪沉积方面具有独特优势。