m6A修饰通过上调ETS2翻译驱动砷诱导的精原细胞衰老：机制与干预新策略

这篇研究揭示了砷(As)暴露通过m6A甲基化修饰（YTHDC2依赖）增强ETS2 mRNA翻译效率，进而上调P21表达诱导精原细胞衰老的分子机制。研究发现线粒体功能障碍导致α-酮戊二酸(α-KG)减少和NAD+耗竭是关键诱因，而补充NAD+前体NMN可逆转该过程，为环境毒素致男性不育提供了新的治疗靶点。

　　

Highlight

砷暴露通过表观遗传调控诱发精原细胞衰老的分子开关被发现！

Chemical reagents

实验试剂：亚砷酸钠(NaAsO₂)、α-酮戊二酸(α-KG)和烟酰胺单核苷酸(NMN)分别购自Sigma和Aladdin。ETS2小干扰RNA(siRNA)由吉玛基因设计，P16、CD38等抗体购自Santacruz，P21、ETS2等抗体购自Abcam。

As exposure induces spermatogonial senescence

砷暴露诱导精原细胞衰老：转录组分析显示，10 μM NaAsO₂处理6小时后，GC-1细胞出现469个上调基因和90个下调基因。这些差异基因富集于细胞衰老相关通路，β-半乳糖苷酶活性、γ-H2AX和P16等衰老标志物显著升高。ETS2-P21轴被确认为关键调控通路，敲除ETS2可阻断砷诱导的衰老表型。

Discussion

机制解密：

1. 1.

   砷通过YTHDC2依赖的m6A修饰"涡轮增压"ETS2 mRNA翻译效率

2. 2.

   线粒体功能紊乱导致α-KG"燃料不足"，抑制m6A去甲基化酶活性

3. 3.

   SIRT3失活引发IDH2乙酰化"刹车失灵"，进一步减少α-KG生成

4. 4.

   NAD⁺前体NMN可"重启"代谢稳态，逆转衰老进程

Conclusion

本研究首次阐明砷通过m6A-ETS2-P21级联反应诱发精原细胞衰老的分子路线图，提出NAD⁺补充疗法作为潜在干预策略，为环境毒素致男性生殖功能障碍提供了新的诊治思路。