MicroRNA-132通过调控KMO酶活性抑制神经炎症中喹啉酸生成的新机制

本研究揭示了miR-132/212基因簇在神经炎症中调控犬尿氨酸通路（KP）的关键作用，首次证实miR-132通过靶向kynurenine 3-monooxygenase（KMO）3′UTR非经典结合位点，抑制神经毒性代谢物喹啉酸（QUIN）的生成，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗提供新靶点。

　　

背景

犬尿氨酸通路（KP）在神经炎症中扮演核心角色，将色氨酸（TRP）转化为包括神经毒性喹啉酸（QUIN）在内的多种代谢产物。kynurenine 3-monooxygenase（KMO）是QUIN合成的关键限速酶。尽管microRNAs（miRNAs）在神经炎症中的调控作用已被广泛研究，但其对KP通路的调控机制仍属空白。

材料与方法

研究采用miR-132/212基因敲除（KO）小鼠和BV-2小胶质细胞模型，通过LPS诱导神经炎症。运用RT-qPCR、LC-MS/MS代谢组学、双荧光素酶报告基因等技术，系统分析miR-132对KMO的调控机制。

结果

在野生型小鼠中，LPS处理6小时后引发显著神经炎症反应，伴随KP通路关键酶（IDO-1、KMO、KATII）表达上调及脑内QUIN水平升高。值得注意的是，miR-132/212 KO小鼠在炎症消退后（24小时）仍持续高表达KMO和KATII。体外实验显示，miR-132过表达可特异性下调BV-2细胞中KMO mRNA（降低约40%）和蛋白水平，并通过非经典结合方式作用于KMO 3′UTR（荧光素酶活性下降35%），最终使QUIN产量减少50%而不影响小胶质细胞活化标志物Iba1。

讨论

该研究首次揭示：

1. 1.

   时空特异性调控：miR-132/212在LPS刺激后6小时短暂上调，发挥早期"分子刹车"作用，其缺失导致促炎因子（TNF-α、IL-12）爆发性升高（达80倍）和KP持续激活

2. 2.

   非经典靶向机制：突破传统种子序列匹配预测，证实miR-132通过非典型结合位点调控KMO 3′UTR

3. 3.

   神经病理学关联：阿尔茨海默病（AD）患者脑内miR-132下调与QUIN蓄积存在潜在因果关系

4. 4.

   治疗新策略：基于PLGA纳米颗粒或外泌体的miR-132递送系统可同时靶向神经炎症和兴奋毒性

局限性包括：急性LPS模型与慢性神经退行性疾病的差异、BV-2细胞系的转化特征、以及缺乏人类iPSC-microglia验证。未来研究将聚焦于：

• •

  开发时空特异性递送miR-132的纳米载体

• •

  解析miR-132-KMO互作的结构基础

• •

  在3D类脑器官模型中验证调控机制

这项突破性发现为理解神经炎症与代谢紊乱的分子对话提供了新范式，并为开发基于miRNA的神经保护疗法奠定理论基础。