综述：肠道菌群代谢物靶向脓毒症免疫反应的机制与治疗

这篇综述系统阐述了肠道菌群（gut microbiota）及其代谢物（如短链脂肪酸SCFAs、胆汁酸等）在脓毒症（sepsis）发生发展中的关键作用，重点探讨了微生物代谢物通过Toll样受体（TLRs）、Nod样受体（NLRs）等模式识别受体调控免疫反应的分子机制，并综述了粪菌移植（FMT）、人工智能（AI）等基于菌群调节的治疗策略，为脓毒症防治提供了新视角。

　　

肠道菌群与脓毒症的恩怨情仇

Abstract

脓毒症是全球重症监护病房的主要死亡原因，而肠道菌群通过其代谢产物在脓毒症中扮演复杂角色。最新研究表明，调节肠道菌群及其代谢物（如短链脂肪酸SCFAs、胆汁酸和吲哚乙酸等）已成为极具前景的治疗策略。本文系统梳理了肠道菌群代谢物直接作用于脓毒症免疫反应的关键靶点，并全面概述了当前菌群调控治疗方法的研究进展。

The Role of Gut Microbiota in the Development and Progression of Sepsis

肠道菌群失调：脓毒症的重要风险因素

抗生素滥用、饮食不当等因素可导致肠道菌群多样性降低，共生菌（如双歧杆菌Bifidobacterium）减少而致病菌（如艰难梭菌Clostridioides difficile）过度增殖。这种失衡会破坏肠黏膜屏障，促使细菌及其毒素易位进入血液，触发全身炎症反应。早产儿研究发现，肠道菌群多样性越高，发生脓毒症的风险越低，其中产丁酸盐的巨球形菌属（Megasphaera）具有保护作用。

肠道菌群参与脓毒症的发展

在脓毒症进程中，菌群失调会形成恶性循环：一方面，致病菌（如肠球菌Enterococcus）增殖产生更多毒素；另一方面，脓毒症引发的炎症又会加剧菌群紊乱。值得注意的是，老年脓毒症患者的肠道菌群变化更为显著，黏液阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的异常增加会破坏肠道屏障功能。动物实验证实，移植脓毒症患者的粪便会导致受体小鼠出现更严重的肝脏炎症和凝血功能障碍。

Targets of Gut Microbiota Metabolites Acting on Immune Responses in Sepsis

模式识别受体靶点

短链脂肪酸（尤其是丁酸）能显著抑制LPS诱导的TLR4-NF-κB通路激活。胆汁酸则通过法尼醇X受体（FXR）下调TLR4基因表达。最新发现的肠道菌群代谢物RKH三肽可直接结合TLR4，抑制炎症信号通路。在NLRP3炎症小体调控方面，丁酸能干扰ASC蛋白募集，而胆汁酸通过TGR5受体升高细胞内cAMP水平，共同抑制炎症小体活化。

细胞因子与免疫细胞靶点

微生物代谢物展现出多层次的免疫调节能力：丁酸盐作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，促进调节性T细胞分化；吲哚类代谢物通过芳香烃受体（AhR）调控巨噬细胞极化；来自脆弱拟杆菌的多糖A（PSA）可诱导IL-10分泌。这些机制为纠正脓毒症的免疫失衡提供了精准干预靶点。

Exploration of Sepsis Treatment Strategies Based on Gut Microbiota Regulation

益生菌与饮食干预

临床数据显示，特定益生菌组合可使早产儿迟发型脓毒症发生率从16.3%降至13.9%。地中海饮食等植物性饮食能促进普雷沃菌（Prevotella）等有益菌生长。值得注意的是，生酮饮食虽未提高生存率，但能显著改善脓毒症患者的T细胞炎症因子分泌谱。

粪菌移植与新型技术

在动物模型中，FMT不仅能恢复菌群多样性，还通过TLR信号通路促进病原体清除。人工智能技术正在革新脓毒症诊疗：qSepsis机器学习模型仅需12项非实验室指标即可快速评估脓毒症风险；TOPSIS融合模型能准确预测休克患者28天死亡率。多组学技术揭示了血清外泌体miR-125a-5p等新型治疗靶点。

未来展望

尽管微生物疗法前景广阔，但仍面临诸多挑战：益生菌在成人中的定植能力较弱，FMT存在病原体传播风险。代谢组学与单细胞测序等新技术将助力揭示菌群-宿主互作机制，推动精准医疗发展。联合靶向LBP/BPI蛋白和微生物代谢物的综合策略，可能成为突破脓毒症治疗瓶颈的新方向。