肿瘤转录组表达分类器预测晚期前列腺癌治疗敏感性及生存预后研究

本研究通过分析STAMPEDE平台试验中1,523例晚期前列腺癌患者的肿瘤转录组数据，结合14年生存随访，揭示了Decipher分类器可预测多西他赛治疗获益，同时发现PTEN失活肿瘤对化疗敏感。该研究为转移性前列腺癌的精准治疗选择提供了重要分子标志物，相关成果发表在《Cell》杂志。

　　

前列腺癌是全球男性癌症相关死亡的第二大原因，其中晚期患者预后差异显著。尽管雄激素剥夺疗法(ADT)联合雄激素受体通路抑制剂(ARPI)已成为标准治疗，但如何精准预测患者对化疗药物多西他赛的敏感性仍是临床难题。现有分子标志物如PTEN缺失虽与不良预后相关，但缺乏预测治疗反应的能力，这导致许多患者可能接受不必要的强化治疗并承受额外毒副作用。

为解决这一关键问题，由Emily Grist和Gerhardt Attard领衔的国际研究团队对STAMPEDE平台试验（包含4项III期随机对照研究）的1,523例患者肿瘤样本进行了全面分析。研究采用临床级微阵列技术获取转录组数据，结合Ki-67和PTEN免疫组化检测，通过预定义的59个转录组特征评估生物通路活性与长期生存的关系。特别关注了Decipher基因组分类器（已获批用于局限性前列腺癌预后评估）在转移性患者中的预测价值，同时探索了PTEN功能状态与治疗敏感性的关联。

研究首先建立了晚期前列腺癌的转录组特征图谱，发现增殖相关特征（如Cell-Cycle Proliferation, CCP）与Ki-67表达显著相关（Spearman rho=0.50），而雄激素受体(AR)信号特征与神经内分泌特征呈负相关。在预后分析中，高Decipher评分（每增加0.1分HR=1.11）、TP53缺失特征等增殖相关标志物均预示更短生存期；相反，AR信号活跃（如AR-A_Spratt特征）与更长生存相关。值得注意的是，这些关联具有转移状态特异性：基底亚型仅在非转移性疾病中显示预后价值。

关键发现是Decipher分类器可预测多西他赛获益：在转移性患者中，高Decipher评分（>0.8）者接受多西他赛生存显著改善（HR 0.64），而低评分者无获益（HR 0.96），交互作用p=0.039。5年限制性平均生存时间增加8个月。这种预测作用在高低肿瘤负荷亚组中一致，且独立于增殖状态。

另一重要发现是PTEN失活（通过PTEN_loss_Liu转录组特征定义）的肿瘤对多西他赛敏感（HR 0.57），而PTEN活性肿瘤无显著获益（交互作用p=0.002）。该特征比PTEN蛋白丢失免疫组化更能预测治疗反应，且与Decipher特征代表不同生物学通路（代谢vs增殖）。两者联合可能进一步提高预测精度，双重阳性患者多西他赛可使死亡风险降低45%。

该研究首次在随机试验中证实转录组特征可指导晚期前列腺癌治疗决策。Decipher作为已商业化的临床检测，其预测价值的验证为立即转化应用铺平道路。发现PTEN转录失活特征（而非蛋白丢失）的预测作用，为开发新型生物标志物提供了新思路。这些发现将改变临床实践，使更多患者从精准的强化治疗中获益，同时避免不必要的毒性。

研究也存在一定局限：样本收集为可选性可能引入偏差；未评估多西他赛联合ARPI的方案；微阵列技术动态范围较RNA-seq有限。未来需要在ENZAMET等试验中验证结果，并探索其他分子特征（如同源重组缺陷）的预测价值。总体而言，这项工作为晚期前列腺癌的分子分型和精准治疗树立了新标杆，其平台研究方法也可推广至其他癌种的治疗优化研究。