艾司氯胺酮通过激活BDNF/TrkB/PI3K/AKT通路靶向氧化应激与神经元凋亡改善抑郁的机制研究

这篇研究揭示了艾司氯胺酮（Esketamine）通过激活BDNF/TrkB/PI3K/AKT信号通路，显著改善慢性不可预知温和应激（CUMS）大鼠的抑郁行为。实验证实其机制涉及抑制氧化应激（GSH/SOD/MDA）、减少神经元凋亡（Caspase-3/9）及修复海马区神经可塑性，为治疗抵抗性抑郁症（TRD）提供了新靶点。

　　

Abstract

艾司氯胺酮作为治疗抵抗性抑郁症（TRD）的新型药物，其作用机制尚不明确。本研究通过慢性不可预知温和应激（CUMS）大鼠模型，结合行为学测试和组织学分析，揭示了其通过激活BDNF/TrkB/PI3K/AKT通路发挥抗抑郁作用的分子机制。

Introduction

抑郁症（MDD）是一种以持续性情绪低落为核心症状的复杂精神疾病，与神经元凋亡和氧化应激密切相关。近年研究发现，脑源性神经营养因子（BDNF）及其下游通路PI3K/AKT在神经可塑性和细胞存活中起关键作用。艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋异构体，通过调节NMDA受体和突触可塑性展现出快速抗抑郁潜力，但其具体机制仍需深入探索。

Materials and Methods

实验采用6周龄雄性SD大鼠，通过42天CUMS建模（包括禁水、电击等复合应激），分为正常组、CUMS组、艾司氯胺酮组（5 mg/kg）、PI3K抑制剂PI3K-IN-6组及联合干预组。行为学评估通过糖水偏好实验（评估快感缺失）和Morris水迷宫（检测空间记忆），结合Western blot检测BDNF、p-TrkB、PI3K、p-AKT等蛋白表达，TUNEL染色分析细胞凋亡，并测定GSH、SOD、MDA等氧化应激指标。

Results

行为学改善：艾司氯胺酮显著提升CUMS大鼠的糖水偏好率，缩短水迷宫潜伏期并增加平台穿越次数，而PI3K-IN-6可逆转此效应。

通路激活：CUMS组BDNF和p-TrkB表达降低，艾司氯胺酮治疗后恢复；PI3K/AKT通路激活进一步抑制下游GSK-3β活性（p-GSK-3β上调）。

氧化应激与组织修复：艾司氯胺酮提升抗氧化酶GSH、SOD水平，降低脂质过氧化产物MDA，HE和Nissl染色显示前额叶皮层神经元排列恢复，尼氏体增多。

抗凋亡效应：TUNEL阳性细胞减少，凋亡相关蛋白Caspase-3/9表达下调，且上述作用均被PI3K抑制剂阻断。

Discussion

研究证实艾司氯胺酮通过BDNF/TrkB/PI3K/AKT级联反应，双向调节氧化应激与凋亡通路：一方面抑制GSK-3β活性减轻神经元损伤，另一方面提升海马区突触可塑性。值得注意的是，PI3K/AKT通路的特异性抑制可完全抵消药物疗效，提示其为关键靶点。局限性包括样本量较小及未评估焦虑共病，未来需拓展多维度行为学验证。

Conclusion

艾司氯胺酮通过激活BDNF/TrkB/PI3K/AKT通路，实现抗氧化、抗凋亡及神经保护的多重效应，为临床难治性抑郁症提供了理论依据和潜在治疗策略。