白藜芦醇调控T细胞氧化代谢及抗肿瘤功能的机制研究：CMV感染史的关键影响

本研究针对过继性T细胞免疫治疗中T细胞代谢适应性不足的问题，通过白藜芦醇(RSV)靶向NAD+/SIRT-1/ROS轴，揭示了CMV血清阳性供体来源的T细胞经RSV处理后线粒体呼吸储备(SRC)和ROS清除能力显著增强的机制。研究发现RSV通过促进线粒体自噬流和PGC-1α激活，改善CD123-CAR-T细胞的持续抗肿瘤功能，为个体化免疫治疗提供了代谢干预新策略。

　　

在癌症免疫治疗领域，CAR-T细胞疗法虽在血液肿瘤中取得突破，但T细胞体外培养导致的代谢失调仍是治疗失败的重要原因。特别是T细胞呼吸储备(SRC)下降和肿瘤微环境代谢压力耐受性减弱，直接影响治疗效果。更棘手的是，患者个体差异如年龄和巨细胞病毒(CMV)感染史等因素，可能通过影响NAD⁺代谢进一步加剧T细胞功能障碍。

为破解这一难题，Patricia Mercier-Letondal团队在《Molecular Therapy Methods》发表研究，创新性地采用白藜芦醇(RSV)干预T细胞培养过程。研究人员通过Seahorse能量代谢分析、流式细胞术检测ROS和线粒体功能、Western blotting分析自噬相关蛋白等关键技术，结合CMV血清阳性/阴性供体的PBMC对比实验，系统评估了RSV对T细胞代谢和功能的影响。

RSV-treated T cell metabolic capacities and proliferative and differentiation status

研究发现5μM RSV使T细胞基础耗氧率(OCR)提升32%，SRC增加1.8倍，且表现出更强的代谢灵活性——当脂肪酸氧化(FAO)被埃托莫西尔(Etomoxir)抑制时，RSV组SRC仍保持较高水平。有趣的是，虽然糖酵解通量增强，但ATP产量增加并未伴随增殖能力提升，CD8⁺和CD4⁺T细胞增殖均受抑制，同时终末分化TEMRA细胞比例下降22%。

RSV treatment impact on ROS management

在H₂O₂刺激实验中，RSV处理组T细胞的ROS清除效率提高2.3倍，且SRC维持能力显著优于对照组。值得注意的是，这种保护作用不依赖NADPH抗氧化系统，而可能与线粒体质量调控相关。

Mitochondrial fitness and turnover

线粒体自噬标记物PINK1和BNIP3L/Nix表达量分别增加1.5倍和1.7倍，表明RSV促进了线粒体更新。这种"提质增效"的线粒体动态平衡，为T细胞抵抗代谢压力提供了结构基础。

SIRT-1 involvement

尽管SIRT-1蛋白表达不变，但NAD⁺/NADH比值升高提示其活性增强。使用抑制剂EX-527可部分逆转RSV的促氧化代谢效应，证实SIRT-1在其中的核心调控作用。

CMV感染的关键影响

研究最突破性的发现是RSV的益处仅见于CMV血清阳性供体（占队列54%）。这些供体的T细胞经RSV处理后SRC提升2.1倍，而CMV阴性组无显著变化。进一步实验显示，CMV诱导的TEMRA细胞在RSV存在时增殖受限，反而"净化"了培养体系，这可能解释了临床观察到的"免疫衰老悖论"现象。

CAR-T功能验证

在CD123-CAR-T模型中，持续RSV暴露使CMV阳性组在慢性刺激下的肿瘤控制时间延长40%。这种功能改善与代谢表型直接相关：处理组CAR-T细胞的线粒体最大呼吸能力比未处理组高38%。

该研究首次阐明：

1. 1.

   RSV通过SIRT-1-PGC-1α轴重塑T细胞代谢，其效果受CMV感染史调控

2. 2.

   CMV相关免疫衰老微环境可被RSV转化为代谢优势

3. 3.

   线粒体自噬流增强是维持T细胞持久性的新机制

这些发现为个体化免疫治疗提供了重要启示：在制备治疗性T细胞时，应考虑供体的CMV血清状态，并针对性使用代谢调节剂。研究提出的"免疫史决定代谢干预效果"范式，对改进实体瘤CAR-T疗法具有重要参考价值。论文中采用的"代谢干预+病毒印记"双因素分析框架，也为评估其他免疫调节剂提供了方法论模板。