溃疡性结肠炎与牙周炎的免疫炎症共享机制：CXCL6介导的口-肠轴多组学研究

本研究通过孟德尔随机化(MR)分析揭示溃疡性结肠炎(UC)对牙周炎(PD)的单向因果效应(OR=1.04, P=0.001)，结合多组学数据鉴定CXCL6为关键免疫枢纽基因，其通过中性粒细胞浸润和趋化因子信号通路加剧黏膜屏障损伤，为口-肠轴互作机制提供新靶点。

　　

1 引言

慢性炎症性疾病溃疡性结肠炎(UC)和牙周炎(PD)通过口-肠轴存在双向交流的证据日益增多。UC患者中15%-40%伴随肠外表现，而PD作为牙周支持组织的感染性炎症，两者共享异常的免疫激活特征。既往研究对二者因果关系存在争议：有学者发现PD使UC风险增加13%，而另一些研究则显示UC可提升PD风险7.4%。这种矛盾提示需要从分子层面解析其共享机制。

2 材料与方法

采用双向孟德尔随机化(MR)分析八项UC-GWAS数据集和芬兰PD数据库，设定SNP显著性阈值P<5×10^-6。整合GSE107499(UC)和GSE16134(PD)转录组数据，通过limma包筛选差异表达基因(DEGs)。免疫相关基因(IRGs)经随机森林(RF)、LASSO和支持向量机(SVM-RFE)三种机器学习算法交叉验证。建立DSS诱导的UC联合牙科钻磨PD的大鼠模型，通过免疫组化评估CXCL6和紧密连接蛋白表达。

3 结果

3.1 MR与meta分析

MR显示UC对PD存在单向因果效应(合并OR=1.04, 95%CI 1.02-1.05)，反向分析未达显著性。森林图显示三个数据集(ebi-a-GCST003045等)具有一致性，异质性指数I2=4.58%。

3.2 共享免疫通路

84个共同上调基因显著富集于IL-17/TNF信号通路。KEGG分析揭示这些基因参与B细胞激活和黏膜免疫反应，与两种疾病的病理特征高度吻合。

3.3 机器学习识别枢纽基因

25个免疫相关DEGs经算法筛选：LASSO在UC中锁定11个基因，SVM-RFE在PD中选出14个基因(准确率0.953)。三种方法交集确定CXCL6为核心基因，其在验证集GSE47908(UC)和GSE10334(PD)的AUC分别达0.908和0.838。

3.4 CXCL6的免疫调控作用

高表达CXCL6的患者组显示：

• •

  中性粒细胞浸润增加2.3倍(P<0.01)

• •

  NF-κB通路激活显著(标准化富集分数NES=2.12)

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  紧密连接蛋白Claudin-1表达降低63%(P<0.001)

  生物制剂治疗数据显示，基线CXCL6高表达者对维多珠单抗(VDZ)的应答率降低40%(AUC>0.9)。

3.5 动物模型验证

DSS+PD组大鼠呈现：

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  结肠组织损伤评分增加2.8倍

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  CXCL6表达量较单纯DSS组升高3.2倍

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  紧密连接蛋白ZO-1和Occludin表达分别减少57%和49%

4 讨论

本研究首次通过多组学整合揭示CXCL6是连接UC-PD的关键介质。其机制可能涉及：

1. 1.

   通过CXCR2受体招募中性粒细胞

2. 2.

   放大IL-17/TNF炎症环路

3. 3.

   破坏Claudin-1等屏障蛋白

   临床意义在于：CXCL6可作为预测生物制剂疗效的标志物，而针对该通路的治疗可能同时改善口腔和肠道炎症。当前局限包括PD模型未模拟微生物组变化，以及GWAS数据仅来自欧洲人群。未来需在CXCL6基因敲除模型中验证其功能，并开发靶向干预策略。