驱动基因突变阳性可切除非小细胞肺癌新辅助免疫联合化疗的真实世界疗效与安全性分析

本研究回顾性分析了73例接受新辅助免疫治疗(ICI)联合化疗的可切除NSCLC患者数据，涵盖34例驱动基因突变型和39例野生型病例。结果显示两组在最佳放射学缓解率(BRR：58.8% vs 66.7%)、主要病理缓解(MPR：47.1% vs 41.0%)和完全病理缓解(pCR：32.4% vs 33.3%)方面无显著差异，且3级治疗相关不良事件发生率相似(11.8% vs 17.9%)。值得注意的是，KRAS突变亚组展现出61.5%的pCR率，显著优于EGFR突变亚组(0%)。研究表明新辅助免疫联合化疗对驱动基因突变型NSCLC患者同样具有潜力。

　　

背景：

针对程序性死亡蛋白1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)的免疫检查点抑制剂(ICI)虽在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中取得突破，但驱动基因突变患者获益有限。CheckMate-816等关键研究将这类患者排除在外，导致可切除NSCLC新辅助免疫治疗领域存在证据空白。KEYNOTE-671试验的亚组分析意外发现EGFR突变患者无事件生存期(EFS)风险比(HR)达0.09，这一矛盾现象促使研究者开展本项真实世界研究。

材料与方法：

山东肿瘤医院团队回顾性纳入2021年5月至2023年8月期间73例经多学科团队评估的IB-IIIB期可切除NSCLC患者。根据第8版AJCC分期标准，通过术后(84.9%)或术前(15.1%)标本进行基因检测分组。治疗方案采用3周为周期的免疫联合化疗：鳞癌患者接受白蛋白紫杉醇+铂类，非鳞癌采用培美曲塞+铂类。主要终点包括RECIST 1.1标准评估的BRR、MPR(≤10%存活肿瘤细胞)和pCR(无存活肿瘤细胞)，次要终点为EFS。

结果：

基线特征显示突变组非鳞癌比例显著更高(94.1% vs 46.2%)，吸烟史更少(38.2% vs 74.4%)。KRAS(38.2%)和EGFR(32.4%)为最主要突变类型。疗效分析显示：

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  放射学缓解：突变组与野生组BRR无差异(58.8% vs 66.7%，p=0.489)，但EGFR突变亚组BRR仅36.4%

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  病理缓解：KRAS突变亚组MPR/pCR率达61.5%，显著优于EGFR突变亚组(9.1%/0%)

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  生存数据：中位随访11.1个月，两组EFS无显著差异(log-rank p=0.83)

  安全性方面，3级不良事件发生率分别为11.8%和17.9%，无4-5级事件。

讨论：

研究首次系统比较了驱动基因突变状态对新辅助免疫疗效的影响。KRAS突变患者显著获益可能与PD-L1表达上调机制相关，而EGFR突变组的低反应性可能源于其特有的免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。值得注意的是，该研究样本中PD-L1检测率仅63%，且未区分具体突变亚型(如EGFR 19del/L858R)。NeoADAURA试验提示靶向新辅助可能更适合EGFR突变患者，但本研究证实免疫联合方案对驱动基因阳性患者仍具可行性，可避免等待基因检测导致的治疗延迟。

结论：

在可切除NSCLC治疗领域，无论驱动基因状态如何，新辅助免疫联合化疗均展现出相当的疗效和安全性。对于KRAS突变患者尤其值得关注，而EGFR突变患者可能需要探索免疫联合靶向的创新策略。这一发现为临床决策提供了重要循证依据，但需更大样本的前瞻性研究验证。