硫化氢通过抑制NLRP3炎症小体激活与成纤维细胞焦亡促进糖尿病创面愈合的机制研究

本研究揭示了硫化氢（H2S）通过恢复内源性H2S水平、抑制NF-κB通路介导的NLRP3炎症小体激活、减少巨噬细胞M1极化及成纤维细胞焦亡（pyroptosis），显著促进糖尿病大鼠皮肤创面愈合。实验证实NaHS（H2S供体）治疗可降低TNF-α、IL-1β等促炎因子释放，增加胶原沉积（I/II/III/IV型），为糖尿病慢性创面治疗提供新靶点。

　　

1 引言

糖尿病慢性创面是全球公共卫生挑战，目前缺乏有效治疗手段。研究聚焦气体信号分子硫化氢（H₂S）的调控作用，其通过胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）、胱硫醚-β-合成酶（CBS）等内源性酶合成，既往研究提示其在炎症性疾病中具有保护效应。本文通过链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型，探究H₂S对创面微环境中NLRP3炎症小体激活及成纤维细胞焦亡的影响。

2 材料与方法

实验采用48只SD大鼠，分为对照组、糖尿病组（DM）和DM+NaHS组。通过背部全层皮肤缺损模型，检测创面H₂S水平（C-7Az荧光探针）、巨噬细胞表型（CD68⁺iNOS⁺/CD206⁺）、胶原沉积（Masson染色及I-IV型胶原免疫荧光）及NF-κB通路关键蛋白（p65/IκBα磷酸化）表达。

3 结果

3.1 H₂S水平与创面愈合

NaHS治疗显著恢复创面H₂S水平（较DM组提升2.1倍），加速21天愈合率（达78.3% vs DM组52.6%），并增加创面血流灌注（超声多普勒验证）。

3.2 炎症调控机制

NaHS抑制M1型巨噬细胞标志物CD80和iNOS表达（降低40%），同时促进M2型标志物CD206上调。ELISA显示TNF-α、IL-6水平分别下降57%和63%。

3.3 焦亡与信号通路

通过vimentin共定位证实，NaHS使成纤维细胞焦亡标志物GSDMD-N和IL-18表达降低35%。Western blot显示NLRP3/ASC/cleaved caspase-1蛋白水平受抑，且NF-κB核转位减少（p-p65/p65比值下降44%）。

4 讨论

本研究首次阐明H₂S通过双重机制促进糖尿病创面修复：① 调控免疫微环境，逆转巨噬细胞极化失衡；② 阻断NF-κB/NLRP3/焦亡轴。与抑制剂MCC950的对比实验进一步验证该通路特异性。未来需开发缓释H₂S递送系统以推动临床转化。