综述：肿瘤相关巨噬细胞在癌症免疫治疗中的靶向研究进展

（编辑推荐）本综述系统阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤免疫抑制、血管生成和转移中的核心作用，重点探讨了靶向M2样TAMs的CD47/SIRPα轴、CSF-1R抑制剂及CAR-M疗法等策略，为联合免疫检查点抑制剂（ICIs）提供新思路。

　　

肿瘤相关巨噬细胞的异质性与可塑性

巨噬细胞在肿瘤微环境（TME）中展现出惊人的功能可塑性，传统分为促炎的M1型（分泌IL-12、TNF-α）和促瘤的M2型（高表达CD206、Arg1）。IL-4/STAT6信号驱动M2极化，而NF-κB通路激活M1表型。缺氧通过HIF-1α稳定化进一步诱导VEGF和CXCL12分泌，强化M2样免疫抑制状态。值得注意的是，超过80%的癌症中M2样TAMs浸润与不良预后显著相关，尤其在乳腺癌中，基质TAMs比瘤内TAMs更具预后预测价值。

TAMs的促瘤机制

缺氧诱导M2极化

缺氧TME通过VEGF和TGF-β分泌促进血管生成，同时PD-L1⁺循环肿瘤细胞（CTCs）通过PD-1/PD-L1轴逃避免疫监视。

血管生成调控

TAMs分泌的MMP-9和VEGF-A破坏基底膜，而Tie2⁺单核细胞通过Wnt-7b信号激活内皮细胞，形成渗漏性血管网络。

转移促进作用

TGF-β诱导的上皮间质转化（EMT）和CSF-1介导的免疫逃逸共同推动肿瘤细胞扩散。在转移前微环境中，TAMs通过CCL2募集更多髓系细胞建立转移灶。

TAMs靶向治疗新策略

抑制促瘤TAMs

CCR2拮抗剂联合化疗在胰腺癌中延长生存期，而CD47单抗（如Hu5F9-G4）通过阻断"别吃我"信号增强巨噬细胞吞噬作用。RP-182肽特异性清除CD206⁺ TAMs并重塑M1表型。

激活抗瘤TAMs

CD40激动剂APX005M在胰腺癌模型中成功转化TAMs表型，PI3Kγ抑制剂IPI-549则通过抑制NF-κB逆转免疫抑制。组蛋白去乙酰化酶抑制剂TMP195联合化疗显著减少肺转移。

巨噬细胞工程化治疗

CAR-M疗法CT-0508靶向HER2阳性肿瘤，不仅直接杀伤肿瘤细胞，还能通过IL-6和IFN-γ分泌激活TME。尽管存在扩增能力有限的挑战，其穿透实体瘤的能力远超CAR-T细胞。

未来展望

空间多组学技术将揭示TAMs亚群的空间分布特征，而靶向补体通路（如C3aR/C5aR）与TREM2的联合策略可能突破现有免疫治疗瓶颈。临床转化需解决TAMs动态异质性及治疗相关细胞因子风暴等关键问题。