综述：PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗在肿瘤治疗中的新维度：当前进展与未来展望

本文系统综述了PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的局限性（如低应答率、耐药性及irAEs），重点探讨其与化疗药物、其他免疫检查点抑制剂（ICIs）及中药（TCM）的联合策略。通过多机制协同作用（如调节肿瘤微环境TIME、增强CD8+T细胞功能），联合疗法显著提升疗效并降低毒性，为肿瘤免疫治疗提供新方向。

　　

引言

肿瘤治疗历经手术、放化疗到免疫治疗的演变。PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫检查点抑制剂（ICIs）的代表，通过阻断PD-1与PD-L1结合，逆转T细胞耗竭状态，激活CD8⁺T细胞的抗肿瘤效应。然而单药治疗面临客观缓解率低（仅40%-50%）、继发耐药及甲状腺炎等irAEs的挑战。

PD-1/PD-L1相互作用机制

PD-1在T细胞表面表达，其与肿瘤细胞PD-L1结合后，通过SHP-2介导的TCR信号抑制及PI3K/AKT通路下调，导致T细胞功能衰竭。抑制剂干预可恢复T细胞增殖分化能力，但肿瘤细胞通过TGF-β分泌、胶原沉积或STK11基因突变等机制逃逸免疫监视。

联合化疗的突破

低剂量阿帕替尼联合PD-L1抑制剂显著延缓肺癌小鼠肿瘤生长，机制涉及CD8⁺T细胞浸润增加及肿瘤相关巨噬细胞减少。临床数据显示，PD-1抑制剂联合卡铂/紫杉醇使非小细胞肺癌（NSCLC）患者中位生存期延长，但Gal-3介导的糖基化修饰可能导致耐药，联合Gal-3抑制剂GB1211可逆转此效应。

双免疫检查点阻断策略

CTLA-4与PD-1分别在免疫启动期和效应期发挥作用。黑色素瘤患者接受伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）联合纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）治疗，5年生存率达52%，但irAEs发生率高达84.4%。TIM-3、LAG-3等新型ICIs联合方案正在探索中，但需优化患者筛选标准。

中药的协同价值

黄连素通过下调PD-L1表达增强CD8⁺T细胞敏感性，人参多糖调节肠道菌群增加戊酸代谢物，逆转PD-1抑制剂耐药。 Shenmai注射液通过NK细胞激活协同PD-1抑制剂抑制NSCLC进展。薏苡附子败酱散则通过调节Treg/Th17平衡抑制肠癌发展。

未来展望

中药多靶点调控TIME的特性为降低irAEs提供可能，但需大样本RCT验证。联合治疗需解决三大矛盾：疗效增强与毒性控制、机制探索与临床转化、西医靶向性与中医整体观融合。肿瘤免疫治疗的下一站，或将是精准化联合策略与传统医学智慧的深度结合。