外周血TCR组库结合深度学习模型DeepCaTCR实现多癌种早期检测的创新策略

本文介绍了一种基于外周血T细胞受体（TCR）组库和深度学习框架DeepCaTCR的癌症早期检测新方法。该研究通过整合多尺度卷积核（1D CNN）、双向长短期记忆网络（BiLSTM）和自注意力机制（MHSA），显著提升了癌症相关TCR（caTCR）的识别效能（AUC=0.863）。创新性提出的基于方差的TCR组库评分策略，通过量化克隆扩增的动态异质性，将早期癌症检测的AUC提升至0.967，灵敏度达62.5%，为肿瘤免疫微环境分析提供了新工具。

　　

引言

癌症高死亡率主要源于晚期诊断，而传统影像学（CT/MRI）和肿瘤标志物检测存在灵敏度不足等问题。研究表明，在肿瘤早期无症状阶段，免疫系统会通过T细胞受体（TCR）识别肿瘤抗原并触发克隆扩增。TCRβ链互补决定区（CDR3）的多样性使其成为监测肿瘤免疫应答的理想靶标。

方法与模型架构

研究团队开发了DeepCaTCR深度学习框架，其核心技术包括：

1. 1.

   多尺度特征提取：采用不同尺寸（2-5个氨基酸）的1D卷积核（1D CNN）捕获可变长度基序，结合k-max池化保留关键片段。

2. 2.

   上下文建模：通过双向LSTM（BiLSTM）分析不连续TCR片段间的长程依赖关系。

3. 3.

   噪声抑制：多头自注意力机制（MHSA）动态加权信息区域，抑制非癌性基序干扰。

训练数据包含30,000个从TCGA肿瘤RNA-seq组装的caTCR序列和59,851个健康人外周血TCR-seq阴性样本，经iSMART算法聚类后保留长度11-20的CDR3序列。

关键创新：方差评分策略

突破传统均值评分的局限，提出基于TCR克隆扩增动态异质性的方差评分公式：

V(R) = (1/N)Σ(f(TCR_i) - μ(R))²

该策略显著提升早期癌症信号检测能力，在胰腺癌中使AUC从0.935升至0.972，特异性达96.6%。

验证结果

1. 1.

   跨癌种识别：在32种癌症的TIL样本中实现AUC>0.95，其中肺癌和黑色素瘤灵敏度达100%。

2. 2.

   早期诊断：对I期肺癌的检测AUC为0.998，显著优于DeepLION（AUC=0.69）和BertTCR（AUC=0.85）。

3. 3.

   特异性验证：在病毒感染者（如YFV、HCMV）中保持高特异性（>89.9%），且与年龄/性别无显著相关性（p>0.58）。

生物学启示

通过基序分析发现高频癌症相关序列特征：

• •

  "CSAR"（140次出现）和"ASS"（在McPAS-TCR数据库出现24,730次）等基序

• •

  50%高评分TCR与已知癌症基序存在部分匹配，如"CASSSGLAVPCNEQFF"在VDJdb有2个高置信匹配

应用前景与局限

该技术为液体活检提供了新思路，但存在三方面局限：

1. 1.

   血液肿瘤验证数据不足

2. 2.

   HCMV感染组存在6.7%假阳性

3. 3.

   需前瞻性队列验证临床效用

结论

DeepCaTCR通过量化TCR组库的克隆动态，建立了肿瘤免疫应答的新型数字化表征，其方差评分策略为突破早期癌症弱信号检测瓶颈提供了创新解决方案。未来将通过整合表位预测数据和纵向监测模型进一步优化系统。