综述：多发性硬化中的神经营养因子

这篇综述深入探讨了神经营养因子（NTFs）在多发性硬化（MS）中的关键作用，聚焦其通过调节小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞功能，在神经保护、髓鞘再生及抗炎中的潜力。文章系统梳理了BDNF、NGF、GDNF、CNTF和HB-EGF等因子的分子机制与治疗前景，为开发靶向中枢神经系统（CNS）内在病理的下一代疾病修饰疗法（DMTs）提供了新视角。

　　

神经营养因子在多发性硬化中的作用

多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）慢性炎症和神经退行为特征的自身免疫性疾病。当前疗法虽能靶向外周免疫细胞减少复发，但对进展期MS中由胶质细胞功能障碍驱动的神经退行过程疗效有限。神经营养因子（NTFs）作为CNS发育和稳态的核心调控分子，为这一治疗空白提供了新思路。

1 引言

MS的病理核心包括活跃的脱髓鞘病灶和持续的神经退行。近年研究发现，神经退行在疾病早期即已发生，且与残疾进展密切相关。胶质细胞（如星形胶质细胞、小胶质细胞）通过分泌NTFs参与神经保护与髓鞘再生，但其动态功能在MS中尚未充分挖掘。

1.1 神经营养因子

NTFs家族包括神经营养素（如BDNF、NGF）、GDNF家族、CNTF家族及新型因子MANF/CDNF。它们通过酪氨酸激酶受体（如TrkA/B/C、RET）激活下游信号通路，调控神经元存活、突触可塑性和胶质细胞功能。

1.1.1 BDNF

脑源性神经营养因子（BDNF）是CNS中最丰富的NTF之一，通过TrkB/p75^NTR受体促进少突胶质前体细胞（OPC）分化和髓鞘修复。MS患者血清BDNF水平与疾病活动呈负相关，而Val66Met基因多态性可能影响其功能。动物模型中，BDNF类似物可通过增强TrkB信号改善EAE病程。

1.1.2 NGF

神经生长因子（NGF）通过TrkA/p75^NTR保护少突胶质细胞，维持髓鞘厚度。合成微神经营养素BNN27在脱髓鞘模型中显示出显著的神经保护作用，提示其治疗潜力。

1.1.3 GDNF

胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）通过RET受体支持神经元存活。MS患者血浆GDNF水平降低，而SARM1基因敲除可通过上调GDNF减轻EAE炎症，凸显其神经保护价值。

1.1.4 CNTF

睫状神经营养因子（CNTF）属于IL-6家族，主要由星形胶质细胞分泌，通过CNTFRα/gp130/LIFRβ复合体促进OPC成熟。CNTF缺陷小鼠EAE更严重，而外源性CNTF可减少脱髓鞘和炎性细胞浸润。

1.1.5 HB-EGF

肝素结合表皮生长因子（HB-EGF）通过HER1/HER4受体调控神经前体细胞增殖。MS患者CSF中HB-EGF水平随疾病进展下降，而表观遗传调控药物（如5-氮杂胞苷）可恢复其表达，改善EAE。

2 神经营养因子的转化潜力

NTFs的临床转化面临BBB穿透和时空特异性调控等挑战。新型递送策略如鼻内给药（如HB-EGF纳米颗粒）、干细胞载体（如BDNF过表达MSCs）和病毒载体基因治疗有望突破这些限制。未来需结合单细胞测序和类器官模型，进一步解析NTFs在人类MS中的精确作用机制。

全文通过整合基础与临床研究，为NTFs作为MS下一代疗法提供了理论框架，尤其为进展期MS的神经保护策略指明了方向。