抗癌疗法诱发史蒂文斯-约翰逊综合征与中毒性表皮坏死松解症的风险图谱：基于FDA不良事件报告系统的真实世界证据

这篇综述通过FDA不良事件报告系统（FAERS）的大数据挖掘，首次系统揭示了159种抗癌药物与史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）的关联特征。研究采用报告比值比（ROR）和多元逻辑回归分析，识别出31种显著相关药物（其中7种未在说明书中标注风险），并发现65岁以上高龄、女性及特定药物（如恩诺单抗维多汀ROR=32.07）为独立危险因素。通过韦布尔形状参数分析揭示SJS/TEN中位发生时间为17天，为临床风险预警提供循证依据。

　　

背景

史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）是致死率高达30%的严重皮肤不良反应。随着抗癌治疗手段的革新，传统化疗药物、免疫检查点抑制剂（ICIs）和靶向药物引发的SJS/TEN风险亟待系统评估。

方法

研究团队挖掘了2004-2024年FDA不良事件报告系统（FAERS）数据，采用MedDRA术语精准识别病例。通过报告比值比（ROR）进行不成比例分析，结合LASSO回归和多元逻辑回归筛选风险因素，并运用韦布尔分布模型解析时间-事件特征。

结果

1. 1.

   流行病学特征：

   3471例抗癌药物相关SJS/TEN中，靶向治疗（35.93%）和传统化疗（35.52%）占比最高。帕博利珠单抗（n=282）和甲氨蝶呤（n=232）为报告最多药物。

2. 2.

   高风险药物：

   恩诺单抗维多汀（抗体偶联药物）显示最强信号（ROR=32.07），其次为普拉曲沙（ROR=17.56）。值得注意的是，卡铂、吉西他滨等7种药物虽未在说明书中标注风险，但检测到显著信号。

3. 3.

   危险因素：

   • •

     人口学因素：65岁以上患者风险增加41.9%（OR=1.419），女性风险高于男性

   • •

     药物因素：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等10种药物被确认为独立风险因素

4. 4.

   时间动力学：

   • •

     中位发生时间：17天（IQR 7-48天）

   • •

     索拉非尼最快（9.5天），苯达莫司汀最慢（35天）

   • •

     韦布尔分析显示64.7%病例属"早期失效型"（β<1），而维莫非尼呈现"耗损失效型"（β>1）

讨论

该研究揭示了抗癌药物诱发SJS/TEN的三大机制特征：

1. 1.

   免疫激活：ICIs通过CD8⁺T细胞介导角质形成细胞凋亡

2. 2.

   遗传易感性：HLA多态性可能解释地域报告差异

3. 3.

   累积毒性：铂类药物形成DNA加合物触发免疫反应

临床启示

1. 1.

   对高风险药物（如恩诺单抗维多汀）需加强用药前筛查

2. 2.

   治疗第2-3周为关键监测窗口

3. 3.

   合并使用ICIs与BRAF抑制剂可能协同增加风险

局限性

研究存在自发报告系统固有的漏报偏倚，且未能完全排除合并用药（如抗生素）的混杂影响。未来需结合电子健康档案数据验证结论。

展望

建议制药企业在上述7种高风险药物的说明书中补充SJS/TEN警示，并开展HLA分型指导的个体化用药研究。建立抗癌药物皮肤毒性分级管理系统将成为重要研究方向。