CEACAM6作为机器学习衍生的免疫生物标志物预测HR+/HER2?乳腺癌新辅助化疗响应的研究

这篇研究通过整合TCGA和GEO数据库的1,453例HR+/HER2?乳腺癌样本，运用机器学习算法筛选出CEACAM6等关键基因，构建了预测新辅助化疗（NAC）响应的神经网络模型（AUC=0.816）。研究发现CEACAM6高表达与化疗耐药、免疫抑制微环境（如Tregs浸润增加、CD8+T细胞减少）及不良预后显著相关，并通过免疫组化在临床队列中验证其预测价值，为个体化治疗提供了新靶点。

　　

背景与方法创新

激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2?）乳腺癌作为最常见亚型，其新辅助化疗（NAC）响应存在显著异质性。研究团队创新性地整合了TCGA数据库497例样本和9个GEO数据集956例样本，通过差异表达分析筛选出38个关键基因，并采用LASSO、随机森林（RF）和支持向量机递归特征消除（SVM-RFE）三重机器学习算法进行特征选择。最终构建的10种预测模型中，神经网络（NeuralNet）模型在独立测试集表现最优（AUC=0.816）。

关键基因发现

研究锁定四个核心基因：CEACAM6、MELK、RARRES1和BIRC5。其中CEACAM6在SHAP分析中贡献度最高，其高表达与残留病灶（RD）显著相关（p<0.01），且预示更差的总生存期（log-rank p=0.014）。免疫组化显示，化疗后仍保持高CEACAM6表达的肿瘤均属RD组，而达到病理完全缓解（pCR）的患者治疗后CEACAM6表达显著降低。这种动态变化在配对样本中得到验证，凸显其作为预测标志物的潜力。

机制深度解析

基因集富集分析（GSEA）揭示CEACAM6高表达肿瘤富集于氧化磷酸化、蛋白酶体等代谢通路，而低表达组则激活了趋化因子信号等免疫相关通路。CIBERSORT免疫浸润分析显示，pCR肿瘤具有更丰富的滤泡辅助T细胞（Tfh）、γδ T细胞和M1型巨噬细胞，而RD肿瘤则富含调节性T细胞（Tregs）和静息肥大细胞。值得注意的是，CEACAM6表达与Tregs呈正相关（r=0.32），与CD8⁺T细胞呈负相关（r=-0.28），这种独特的免疫图谱为其介导免疫逃逸提供了证据。

临床转化价值

在106例临床回顾性队列中，pCR患者基线淋巴细胞计数显著更高（2.58 vs 2.09×10⁹/L，p=0.008），且N2-3淋巴结状态更常见（p=0.004）。药物敏感性预测显示，CEACAM6高表达肿瘤对环磷酰胺、表柔比星等6种化疗药物的IC₅₀值显著升高。这些发现为临床识别化疗敏感人群提供了可操作的指标，同时提示CEACAM6可能成为逆转耐药的新靶点。

研究局限与展望

尽管样本量限制（IHC仅9例）和计算生物学方法的固有局限需要谨慎解读，但研究通过多组学整合和机器学习首次系统阐释了CEACAM6在HR+/HER2?乳腺癌中的双重调控作用——既通过代谢重编程介导化疗耐药，又通过塑造免疫抑制微环境影响治疗响应。未来开发CEACAM6靶向抗体（如BAY1834942）或将其纳入多模态预测模型，有望改善这类"冷肿瘤"的治疗困境。