综述：三阴性乳腺癌免疫治疗耐药性：分子机制、肿瘤微环境及治疗意义

这篇综述系统阐述了三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗耐药性的分子机制（如ABC转运体过表达、DNA损伤修复增强）、关键信号通路（PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT）及肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特征，提出了联合治疗、纳米技术等突破策略，为TNBC精准治疗提供新视角。

　　

1 原发性耐药与获得性耐药

三阴性乳腺癌（TNBC）的耐药性可分为原发性耐药和获得性耐药。约半数TNBC患者在新辅助化疗后存在显著残留病灶（RCB II/III），体现原发性耐药特征；而32.6%初始缓解患者仍会快速复发，揭示获得性耐药的存在。最新证据表明，联合免疫化疗中约1/3患者无病理反应（原发性耐药），而缓解患者仍面临复发风险（获得性耐药）。精准识别耐药表型对治疗决策至关重要——原发性耐药患者需调整方案，获得性耐药者则需强化辅助治疗。

2 耐药分子机制

2.1 药物外排增加

ABC转运体家族（如ABCB1/P-gp、ABCC1、ABCG2）在TNBC中显著过表达，通过ATP依赖的药物外排降低细胞内化疗药物浓度。抑制ABC转运体（如NSAIDs、miRNA策略）可逆转多药耐药。

2.2 DNA损伤修复增强

同源重组修复（HR）通路异常激活（如BRCA功能恢复突变）导致TNBC对铂类和PARP抑制剂耐药。HR缺陷型TNBC因高突变负荷更易响应免疫治疗，而HR完整型则常耐药。

2.3 抗凋亡机制增强

Bcl-2家族蛋白（Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）过表达抑制化疗诱导的凋亡。临床前研究显示Bcl-2抑制剂ABT-199联合阿霉素可协同杀伤TNBC细胞。

2.4 自噬活性升高

mTOR通路调控的自噬增强是TNBC获得性耐药的关键机制。氯喹（CQ）抑制自噬可恢复紫杉醇敏感性，靶向eEF2K等调控因子成为新方向。

2.5 代谢重编程

Warburg效应导致乳酸堆积，通过GPR81抑制树突细胞（DCs）抗原呈递，同时耗竭CD4⁺ T细胞的葡萄糖。糖酵解抑制剂（如2-脱氧葡萄糖）能增强化疗敏感性。

3 关键基因突变

TP53突变（65%-80%）使TNBC耐受DNA损伤；PIK3CA突变（8.3%）激活PI3K/AKT通路；BRCA1/2突变（10%-20%）患者对PARP抑制剂敏感但易出现功能恢复突变；雄激素受体（AR）阳性者化疗反应差但可靶向；MYC扩增驱动干细胞特性和糖酵解，其抑制剂可恢复免疫敏感性。

4 关键信号通路

PI3K/AKT/mTOR通路激活招募免疫抑制性MDSCs；JAK/STAT3上调PD-L1和IL-10；Wnt/β-catenin抑制MHC-I和STING通路；RAS/MAPK降低T细胞浸润；NF-κB促进BCL-xL等生存因子表达。纳米递送系统（如VHEB）靶向NF-κB可增强PD-L1疗效。

5 肿瘤微环境作用

PD-L1内化后与caprin-1结合稳定促转移mRNA；CAFs通过TGF-β和VCAM-1阻碍T细胞浸润；VEGF介导的血管异常导致缺氧-腺苷轴免疫抑制。抗血管生成（如贝伐珠单抗）联合免疫治疗客观缓解率达73.3%。

6 临床突破策略

KEYNOTE-522证实帕博利珠单抗+化疗将pCR率提升15%；ADC药物Sacituzumab Govitecan对经治转移TNBC有效；纳米平台[e-mail]通过光热-化疗-免疫三重作用抑制转移；基于AI的分子分型推动个性化治疗，如BRCA突变者优选PARP抑制剂。

TNBC耐药研究正从单通路靶向迈向多维度联合干预，未来需整合单细胞组学与实时监测技术，实现真正的精准医疗突破。