综述：TROP2作为肺癌治疗中有前景的靶点

（编辑推荐）本综述系统阐述了TROP2（滋养层细胞表面抗原2）在肺癌中的关键作用，重点分析了其结构功能、信号通路（如PI3K-AKT、JAK2-STAT3）及靶向治疗进展（如ADC药物Sacituzumab govitecan）。文章揭示了TROP2-ADC在非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床价值，同时探讨耐药机制与新型疗法（如双抗ADC、NIGel-Vax疫苗），为实体瘤治疗提供新视角。

　　

1 引言

肺癌（LC）作为全球死亡率最高的恶性肿瘤之一，其治疗面临严峻挑战。近年来，靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）展现出突破性潜力。TROP2在鳞癌（60%）和腺癌（42%-64%）中高表达，通过调控细胞周期、EMT等通路促进肿瘤进展，使其成为理想靶点。

2 TROP2的结构与功能

TROP2是单次跨膜蛋白，其胞外域（ECD）含半胱氨酸富集区（CRD）和酪氨酸簇（TY），胞内段则通过磷酸化位点激活下游信号。研究发现：

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  通过IGF-1调控PI3K-AKT和MAPK通路，促进增殖

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  磷酸化S³⁰³位点触发PIP2→IP3/DAG转换，激活AP-1促血管生成

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  上调CyclinD1/CDK4加速细胞周期，并通过ZEB1抑制E-钙黏蛋白增强转移能力

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  独特之处在于通过RACK1-FAK-β1整合素轴降低细胞粘附，协同促进侵袭

3 TROP2靶向治疗

3.1 Sacituzumab govitecan

首个FDA批准的TROP2-ADC，由抗TROP2单抗hRS7与拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联。EVOKE-01试验显示其对PD-L1耐药NSCLC患者中位生存期延长3.2个月，但存在中性粒细胞减少等副作用。

3.2 Datopotamab deruxtecan

创新性采用exatecan衍生物DXd作为载荷，TROPION-Lung05研究显示对EGFR-TKI耐药患者ORR达35.8%，2025年获FDA批准用于EGFR突变NSCLC。

3.3 新一代疗法

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  双抗ADC：如Nectin-4/TROP2双靶点药物AK146D1进入I期临床

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  纳米凝胶疫苗NIGel-Vax在动物模型中实现96%肿瘤抑制率

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  双特异性T细胞衔接器F7AK3通过CD3-TROP2双靶向激活免疫

4 耐药机制

临床发现三大障碍：

1. 1.

   靶标丢失：突变TROP2导致ADC结合障碍

2. 2.

   载荷外排：SN-38因MDR蛋白过表达被泵出细胞

3. 3.

   溶酶体失调：Endo II缺陷影响ADC内化，pH异常阻碍药物释放

5 展望

TROP2靶向治疗已从单一ADC发展为多模态联合策略。未来需优化 linker-payload设计（如KL610023新型拓扑抑制剂），并探索与免疫检查点抑制剂的协同效应。其在胃癌、胰腺癌等领域的拓展研究值得期待，或将重塑实体瘤治疗格局。