肺腺癌中MAFF+肿瘤细胞的单细胞RNA测序与FOS靶向治疗的潜在价值：肿瘤微环境调控新视角

这篇研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析了肺腺癌（LUAD）肿瘤微环境（TME）中MAFF+肿瘤细胞（TCs）的异质性，揭示了转录因子FOS通过MIF-(CD74+CD44)信号轴驱动肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化、重塑脂质代谢并促进免疫抑制的关键机制。研究构建了MAFF+肿瘤风险评分模型（MTRS），证实FOS敲除可抑制肿瘤细胞增殖/迁移，为LUAD的靶向免疫联合治疗提供了新策略。

　　

背景

肺腺癌（LUAD）作为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型，其治疗受限于肿瘤异质性和耐药性。研究聚焦转录因子FOS——AP-1复合体的核心组分，其在多种癌症中调控肿瘤进展，但在LUAD中的作用机制尚未明确。通过单细胞测序技术，团队系统解析了LUAD的肿瘤微环境细胞图谱，旨在揭示FOS驱动的治疗脆弱性。

方法

研究整合GSE164789数据集，利用Seurat和Harmony进行批次校正，鉴定出14种细胞类型。通过InferCNV区分恶性上皮细胞（EPCs），结合CytoTRACE和Monocle构建伪时间轨迹。CellChat分析细胞互作网络，SCENIC解析转录因子调控模块。体外实验通过siRNA敲除FOS，采用CCK-8、EdU、Transwell等技术验证A549和NCI-H1975细胞功能变化，并建立预后风险模型。

结果

1. 1.

   单细胞图谱特征：

   恶性EPCs和巨噬细胞在浸润性腺癌（IAC）中占比最高（47.2%），且C0 MAFF+TCs亚群表现出显著的干细胞特性（高nCount/nFeature/干细胞评分）。功能富集显示该亚群激活脂质响应通路（如脂肪细胞分化），与肿瘤恶性进展正相关。

2. 2.

   关键调控机制：

   • •

     细胞互作：C0 MAFF+TCs通过分泌MIF配体与巨噬细胞表面CD74+CD44受体结合，诱导M2型TAMs极化，形成免疫抑制微环境。

   • •

     转录调控：SCENIC分析锁定KLF6/ATF3/JUN/FOS/FOSB为C0亚群核心转录因子，其中FOS表达显著富集。

3. 3.

   功能验证：

   FOS敲除实验证实其调控肿瘤细胞恶性表型：增殖（EdU阳性率下降50%）、迁移（Transwell细胞数减少60%）和侵袭（伤口愈合延迟2倍）能力均显著抑制。

4. 4.

   临床转化价值：

   • •

     预后模型：基于12个标志基因（如SEMA4A/PDE4C/GDF15）构建的MTRS模型可有效区分高风险患者（5年生存率降低40%）。

   • •

     治疗策略：高风险组对GSK269962A（ROCK1抑制剂）和AICAR（AMPK激活剂）敏感性更高，而靶向FOS可能逆转TAMs表型增强免疫疗效。

讨论

研究首次阐明FOS通过脂代谢重编程和MIF-CD74信号轴双重调控LUAD进展的机制：

1. 1.

   生物学意义：MAFF+TCs的干细胞特性与脂代谢异常形成正反馈循环，促进化疗抵抗。

2. 2.

   治疗启示：靶向FOS可协同免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）解除TAMs介导的免疫抑制。

3. 3.

   局限性：样本量较小（31例），且需进一步验证FOS调控TME的体内机制。

结论

该研究确立了FOS-MIF轴作为LUAD免疫代谢调控的关键枢纽，其抑制剂与现有疗法联用有望突破治疗瓶颈。MTRS模型为临床分层提供工具，而靶向巨噬细胞极化策略为精准免疫治疗开辟新途径。