自身免疫性疾病与间质性肺疾病的共享遗传机制：基于大规模基因组跨性状分析的突破性发现

本研究通过LDSC（连锁不平衡评分回归）和HDL（高清晰度似然法）分析17种自身免疫病与间质性肺病（ILD）的遗传关联，发现8种疾病与ILD存在显著遗传相关性，鉴定出107个多效性位点（其中18个共定位），揭示SMO基因（7q32.1）等关键靶点及FOXP3调控、T细胞选择等通路，为临床干预提供新靶点。

　　

研究背景与意义

间质性肺疾病（ILD）是一组以肺间质炎症或纤维化为特征的异质性疾病，常伴随自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）发生，导致患者预后恶化。尽管流行病学证据提示两者关联，但其共同遗传机制尚不明确。既往研究聚焦于肺表面活性物质（如SFTPC、ABCA3）和端粒相关基因（如TERT、TERC）的突变，但对自身免疫病与ILD的共享遗传架构缺乏系统探索。

研究方法与技术

研究团队整合17种自身免疫病和ILD的大规模GWAS（全基因组关联研究）汇总数据，采用连锁不平衡评分回归（LDSC）和高清晰度似然法（HDL）评估遗传相关性；通过多效性复合零假设分析（PLACO）鉴定共享位点，结合FUMA（功能定位与注释工具）和贝叶斯共定位分析验证风险位点；利用MAGMA（多标记基因组注释分析）进行基因集富集，并基于GTEx数据库开展组织特异性分析。数据来源于FinnGen队列和公开GWAS数据库（如Graves病、原发性胆汁性胆管炎等）。

研究结果

1. 1.

   遗传相关性分析

   LDSC和HDL显示8种自身免疫病（如克罗恩病CD、类风湿关节炎RA）与ILD存在显著遗传相关性（P<5×10^-8），其中RA与ILD相关性最强（rg=0.5114，P=2.47×10^-5）。

2. 2.

   组织特异性富集

   分层LDSC分析揭示遗传信号在脾脏、全血、肺组织和EB病毒转化淋巴细胞中显著富集（P<0.05/53），提示免疫系统和肺组织的核心作用。

3. 3.

   多效性位点鉴定

   共发现107个全基因组显著多效性位点（P<5×10^-8），其中18个位点通过共定位验证（PP.H4>0.7）。关键位点包括：

   • •

     12q24.12区域（SH2B3、ALDH2基因）：与CD、RA、ILD等多疾病关联；

   • •

     7q32.1区域（SMO基因）：调控Hedgehog信号通路，参与肺纤维化和肠道炎症；

   • •

     MUC1基因（1q22）：编码肺表面活性标志物KL-6，促进肺纤维化。

4. 4.

   通路与功能分析

   MAGMA显示多效性基因富集于FOXP3调控、T细胞选择和免疫应答通路（P<0.05/17008）。STAT3（信号转导和转录激活因子3）通过JAK/STAT通路介导自身免疫与ILD的关联。

结论与意义

该研究首次系统性揭示自身免疫病与ILD的共享遗传基础，鉴定出SMO、MUC1等关键靶点及免疫调控通路，为开发跨疾病治疗策略提供依据。例如，靶向Hedgehog通路或可同时干预肠道炎症和肺纤维化。此外，EB病毒转化淋巴细胞的遗传富集提示病毒感染可能是两者共病的潜在诱因。研究成果发表于《Clinical and Experimental Medicine》，为临床早期干预和药物开发奠定理论基础。