综述：血栓闭塞性脉管炎中的内皮细胞活化：机制与治疗前景

这篇综述系统阐述了血栓闭塞性脉管炎（TAO）的核心病理机制——内皮细胞（EC）活化，及其介导的免疫失调（Th17/Treg失衡）、氧化应激（Nrf2/ROS失衡）、一氧化氮信号异常（eNOS/iNOS失调）等通路，同时探讨了干细胞疗法、靶向免疫调节等新型治疗策略，为TAO的精准干预提供了理论依据。

　　

1 引言

血栓闭塞性脉管炎（TAO）是一种以中小血管炎性血栓形成为特征的非动脉粥样硬化性血管病变，其典型表现为肢体远端缺血和坏疽。近年研究发现，内皮细胞活化是TAO进展的核心驱动力，表现为黏附分子（ICAM-1/VCAM-1）上调和促血栓表型，主要由TNF-α、IL-6等促炎因子驱动。患者血清中可检测到抗内皮细胞抗体（AECA），且病变血管内存在CD4⁺ T细胞浸润，提示自身免疫机制参与。

2 TAO内皮细胞活化的机制

2.1 免疫复合物介导的内皮活化

TAO患者循环中存在混合免疫复合物，通过G蛋白偶联受体或细胞因子（如TNF/IL-1）触发II型内皮活化，促进中性粒细胞募集和慢性炎症。干扰素-γ（IFN-γ）和IL-4可重编程内皮功能，加剧Th1/Th17极化。

2.2 炎症因子与氧化应激

IL-33通过ST2L/MyD88/IRAK通路激活NF-κB和MAPK（p38/JNK/ERK），诱导黏附分子和组织因子表达，且该途径对糖皮质激素耐药。氧化应激导致Nrf2信号受损，使ROS积累并激活NF-κB，形成促炎-促栓恶性循环。

2.3 一氧化氮合酶失调

TAO患者eNOS表达降低而iNOS上调，过量NO与超氧阴离子生成过氧亚硝酸盐（ONOO^-），导致内皮DNA损伤和血栓形成。

2.4 内质网-线粒体轴紊乱

内质网应激（ERS）通过IRE1/ASK1/JNK通路激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β/IL-18。线粒体碎片化加剧ROS产生，动物模型中可见股动脉线粒体严重损伤。

2.5 金属代谢异常

铜过量通过p38/MAPK信号促进ICAM-1表达，而铁代谢紊乱（如铁蛋白自噬）引发Fenton反应，加重氧化损伤。TAO患者血清铜水平显著升高。

2.6 糖酵解重编程

内皮细胞85%能量依赖糖酵解，缺氧条件下PFKFB3介导的糖酵解增强可能加速TAO血管病变。

3 TAO治疗进展

前列腺素类似物（如PGE1）联合阿加曲班可改善高凝状态。经皮血管成形术（PTA）的12个月通畅率达92%，而胫骨横向骨搬运（TTBT）能促进微血管再生。干细胞疗法通过分泌VEGF/FGF促进血管新生，并调节Th17/Treg平衡。

4 结论

TAO治疗需从症状管理转向针对内皮功能障碍的精准干预，未来需探索基于Nrf2、MyD88等靶点的个体化策略，并通过大规模临床试验验证新型疗法的长期效益。