综述：免疫抑制性肿瘤微环境与黑色素瘤骨转移免疫治疗进展

这篇综述系统阐述了黑色素瘤骨转移中免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的关键作用，重点解析了髓系来源抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）等免疫细胞通过RANKL依赖/非依赖途径促进骨破坏的机制，并探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs）单药及联合治疗策略的突破与挑战，为改善患者预后提供了新视角。

　　

1 引言

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤，早期转移特征显著，约17%患者会发生骨转移并伴随严重骨相关事件。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1疗法显著改善了晚期患者生存，但肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性仍是治疗耐药的主要障碍。

2 黑色素瘤TME中的免疫抑制细胞

2.1 髓系来源抑制细胞

MDSCs通过分泌一氧化氮合酶、活性氧等物质抑制T细胞功能，并激活STAT3通路促进上皮-间质转化。临床研究表明，靶向CCR5或STAT3可有效抑制MDSCs募集，增强免疫治疗效果。

2.2 肿瘤相关巨噬细胞

M2型TAMs通过分泌IL-10、PD-L1等分子构建免疫抑制环境，同时释放MMPs促进肿瘤转移。研究发现黄芩苷纳米复合物可诱导M2向M1表型转化，重塑TME。

2.3 Tregs与CD8⁺ T细胞

Tregs通过表达CTLA-4、LAG-3等检查点受体抑制效应T细胞功能，而CD8⁺ T细胞活性常被TME削弱。瘤内CD8⁺/Treg比例被视为免疫治疗疗效的预测标志物。

3 免疫细胞在骨转移中的作用

骨转移灶以溶骨性破坏为主，TAMs和MDSCs通过分泌RANKL、IL-6等因子驱动破骨细胞分化。值得注意的是，TNF-α和IL-1诱导形成的破骨细胞体积较小且骨吸收能力较弱，与经典RANKL途径存在显著差异。

4 黑色素瘤免疫治疗进展

4.1 免疫检查点单药治疗

PD-1抑制剂较CTLA-4抑制剂展现更优疗效，但WNT/β-连环蛋白通路激活导致的"冷肿瘤"微环境仍是耐药主因。

4.2 联合治疗策略

双检查点阻断（如纳武利尤单抗+伊匹木单抗）虽提高生存率但毒性显著。新型LAG-3抑制剂Relatlimab联合方案展现出更好安全性。溶瘤病毒疗法通过释放肿瘤抗原可逆转PD-L1介导的免疫抑制，与ICIs联用潜力显著。

5 结论

靶向TME免疫抑制细胞及其介导的骨破坏通路，开发精准联合策略，将是未来突破黑色素瘤治疗瓶颈的关键方向。