综述：USP38在肿瘤恶性进展中的重要调控作用

这篇综述系统阐述了去泛素化酶USP38（Ubiquitin-Specific Protease 38）在肿瘤中的双重调控角色，通过调控HDAC1/3、LSD1、c-Myc等关键靶点及JAK2/STAT3等通路，影响肿瘤增殖、转移和耐药性，为靶向治疗提供新思路。

　　

USP38：肿瘤中的双面调控者

1 引言

癌症治疗面临个体差异和肿瘤异质性的挑战，而调控蛋白稳态的去泛素化酶（DUBs）成为研究热点。USP38作为USP家族成员，通过移除靶蛋白泛素链维持其稳定性，在肿瘤中呈现复杂且组织特异性的调控作用。

2 USP38的遗传与蛋白信息

USP38基因位于4号染色体q31.21区，编码含1042个氨基酸的蛋白，其445-949位氨基酸构成USP功能域，负责催化活性。结构分析显示，USP38与USP35序列相似，暗示功能重叠可能。

3 临床样本研究

USP38在肺癌、胃癌中高表达且与不良预后相关，而在结直肠癌中低表达抑制肿瘤进展。这种差异提示其具有“癌基因”或“抑癌基因”的双重身份，可能取决于肿瘤微环境。

4 细胞研究

USP38通过下游靶点调控肿瘤细胞行为：在食管鳞癌中促进增殖，但在肾透明细胞癌中抑制生长。值得注意的是，结直肠癌研究中出现矛盾结果，可能与USP38表达阈值或通路交叉调控有关。

5 动物研究

移植瘤实验证实USP38的促癌或抑癌作用：肺癌模型中敲低USP38减小肿瘤体积，而结直肠癌中过表达反而抑制肿瘤生长。

6 USP38的生物学功能与机制

6.1 下游调控机制

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  HDAC1/3：USP38通过移除K63泛素链增强HDAC1/3去乙酰化活性，调控干细胞相关基因（如SOX2）转录。

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  LSD1：依赖USP38的C454催化位点稳定LSD1蛋白，促进乳腺癌转移。

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  c-Myc：间接抑制FBW7α介导的c-Myc降解，驱动肿瘤代谢重编程。

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  HIF-1α：在非小细胞肺癌中，USP38清除HIF-1α的K11泛素链，稳定该蛋白并促进免疫逃逸。

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  JAK2/STAT3通路：在胶质瘤中负调控该通路，抑制肿瘤迁移。

6.2 上游调控机制

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  KLF5：USP38与KLF5的1-200aa区域结合，其活性受SUMO化酶PIAS1/去SUMO化酶SENP2动态调控。

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  METTL14：与USP38形成正反馈环，通过m⁶A修饰增强USP38 mRNA稳定性。

7 USP38抑制剂现状与展望

借鉴USP7抑制剂P5091的设计策略，未来可开发靶向USP38催化域C454的小分子化合物或PROTAC降解剂。但需注意组织特异性，避免脱靶效应。

8 讨论与展望

USP38的“双面性”源于其对不同底物的选择性调控，未来需解析其结构基础，并探索与化疗/免疫治疗的联用方案。尽管挑战重重，USP38仍是极具潜力的精准治疗靶点。