KLK1通过抑制B1R介导的成纤维细胞表型转化抑制结直肠肿瘤发生：上皮特异性保护机制与治疗潜力

这篇研究揭示了组织激肽释放酶1（KLK1）作为上皮特异性保护因子，通过抑制缓激肽受体B1（B1R）介导的成纤维细胞表型转化（iCAFs），维持肠道黏膜屏障完整性并阻断炎症-癌症转化（CAC）进程。研究结合单细胞测序（scRNA-seq）、类器官模型和临床样本，首次阐明KLK1-激肽系统（KKS）通过调控细胞外基质（ECM）重塑和MAPK通路抑制结直肠癌（CRC）发生，为炎症性肠病（IBD）和结直肠癌的靶向治疗提供了新策略。

　　

Abstract

研究团队发现激肽释放酶家族成员KLK1在溃疡性结肠炎（UC）和结直肠癌（CRC）患者中表达显著降低。通过构建DSS/AOM-DSS诱导的结肠炎-CAC小鼠模型、Apc^min/+基因突变模型及临床样本分析，证实KLK1缺失会破坏紧密连接蛋白（Zo-1/E-cadherin）表达，增加肠道通透性。单细胞测序显示KLK1特异性富集于杯状细胞，其下调导致缓激肽代谢产物Lys-des-Arg⁹-BK减少，进而激活ADAMDEC1⁺成纤维细胞的B1R受体，通过MAPK/ERK通路驱动ECM重塑和炎症相关癌症相关成纤维细胞（iCAFs）转化。

1 Introduction

溃疡性结肠炎（UC）患者长期慢性炎症可诱发CAC。KLK1作为激肽-激肽释放酶系统（KKS）核心组分，其降解产物Lys-des-Arg⁹-BK通过B1R调控慢性炎症进程。研究首次发现EGR1转录因子调控KLK1表达，而炎症因子（TNF-α/IL-1β）可抑制该通路，揭示KLK1-B1R轴在黏膜屏障稳态中的新机制。

2 Results

2.1 单细胞转录组揭示KLK1在UC上皮细胞特异性下调

整合25例UC与健康人结肠scRNA-seq数据，发现KLK1在杯状细胞中高表达，且与黏蛋白MUC2共定位。UC患者KLK1表达降低60%，伴随杯状细胞减少和屏障损伤。

2.2 KLK1缺失加剧结肠炎

DSS模型中，KLK1-AAV2敲除小鼠出现严重腹泻（DAI评分↑3倍），血清FITC-葡聚糖渗透率增加2.5倍。免疫荧光显示Zo-1/Occludin表达下降，证实KLK1维持屏障完整性的关键作用。

2.3 KLK1-B1R轴调控ECM重塑

RNA-seq分析发现KLK1敲除上调MMP2/9（↑4.1倍）和胶原基因。B1R抑制剂SSR240612阻断rKLK1治疗效应，而B2R抑制剂Icatibant无此作用，证实KLK1通过B1R特异性抑制ECM通路。

2.4 临床转化意义

272例患者队列显示：KLK1血清水平在健康对照（HC）→UC→癌前病变（PC）→CRC进程中逐级降低（HC: 15.3 ng/mL → CRC: 2.1 ng/mL），且与Mayo评分呈负相关（R²=0.80）。

2.5 治疗潜力

重组KLK1（rKLK1）治疗使AOM-DSS模型肿瘤数量减少68%，而临床药物5-ASA仅降低35%。在Apc^min/+模型中，rKLK1通过抑制β-catenin核转位阻断腺瘤发生。

3 Discussion

该研究突破性发现：

1. 1.

   KLK1是首个被证实通过调控成纤维细胞-上皮互作抑制CRC的激肽酶；

2. 2.

   提出"KLK1↓→B1R↑→iCAFs转化→ECM重塑→CRC"的分子通路；

3. 3.

   尿源性KLK1制剂（已获批卒中适应症）具直接转化潜力。

局限性包括B1R/B2R代偿机制未完全阐明，需类器官模型进一步验证。未来可探索KLK1联合抗TNF-α药物的协同效应，为IBD-CAC序贯治疗提供新方案。