阿尔茨海默病中tau病理起始年龄与痴呆转化时间的关联因素及其临床意义

这篇研究通过采样迭代局部逼近（SILA）方法，分析了阿尔茨海默病（AD）中tau病理（T+）起始年龄（ETOA）与痴呆转化时间的关键影响因素。研究发现，较高淀粉样蛋白（Aβ）负荷、载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因、较低教育水平和识字能力与较早T+起始相关，而较晚T+起始和高Aβ负荷则加速痴呆转化。该研究强调了T+年龄的预后价值，为AD干预时机和个体化风险评估提供了新视角。

　　

背景

阿尔茨海默病（AD）的病理进程以淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白聚集为特征，但tau病理（T+）起始年龄（ETOA）与痴呆转化的时间关系尚不明确。本研究利用阿尔茨海默病神经影像计划（ADNI）数据，通过采样迭代局部逼近（SILA）方法估算个体化T+起始年龄，探究影响ETOA及T+至痴呆转化时间的生物和社会因素。

方法

研究纳入ADNI队列中具有tau PET（¹⁸F-Flortaucipir）和淀粉样蛋白PET（¹⁸F-Florbetapir/Florbetaben）数据的参与者，通过SILA模型估算ETOA和淀粉样蛋白阳性（A+）起始年龄（EAOA）。采用Cox比例风险模型和加速失效时间模型分析APOE基因型、性别、Aβ负荷、教育水平及识字能力（ANART评分）对ETOA及痴呆转化时间的影响。

结果

1. 1.

   ETOA影响因素：

   • •

     较高Aβ负荷（每增加10 Centiloids）使T+风险增加21%，APOEε4携带者（ε3/ε4和ε4/ε4）的T+风险分别为ε3/ε3的1.78倍和2.71倍。

   • •

     低教育水平（≤12年）和高ANART错误（识字能力差）与较早ETOA显著相关，研究生学历者T+风险降低31%。

2. 2.

   痴呆转化时间：

   • •

     中位T+至痴呆时间为7.48年，仅1例在T+后14年未进展为痴呆。

   • •

     高龄ETOA（每增加10年）和高Aβ负荷分别使痴呆转化时间缩短29%和4.6%。

3. 3.

   生物标志物时间轴对比：

   • •

     A+至痴呆时间跨度达25年，而T+至痴呆时间缩短至15年以内，提示tau病理更接近临床终点。

   • •

     A+T-个体20年痴呆-free生存率为73%，显著高于A+T+个体（43%）。

讨论

研究首次系统评估了ETOA的预后价值，揭示Aβ和APOEε4通过促进tau病理早期发生间接影响痴呆风险，而教育可能通过延迟T+起始发挥保护作用。局限性包括样本以高教育白人为主，且tau PET仅覆盖meta-temporal区域。未来需在多样化人群中验证，并探索tau空间异质性与社会决定因素的交互作用。

亮点

• •

  提出“tau生物标志物时钟”概念，量化T+年龄对痴呆风险的预测效能。

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  证实教育干预可能延缓tau病理起始，为AD一级预防提供理论依据。

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  强调A+T-状态的关键保护意义，支持联合靶向Aβ和tau的治疗策略。