综述：乳酸化修饰与RNA修饰在肿瘤发生中的交互作用：机制与治疗意义

这篇综述深入探讨了乳酸化修饰（lactylation）与RNA修饰（如m6A、m5C）在肿瘤代谢重编程中的动态互作网络，揭示了二者通过表观遗传调控（如H3K18la激活METTL3转录）和翻译后修饰（如NSUN2 K356乳酸化增强m5C结合能力）形成的正反馈循环，为靶向代谢-表观遗传交叉通路（如LDHA/p300/METTL3轴）的精准治疗提供了新策略。

　　

引言

肿瘤细胞的代谢异常与表观遗传改变共同驱动恶性进展。近年研究发现，糖酵解副产物乳酸不仅是能量载体，更通过新型翻译后修饰——乳酸化修饰（lactylation）直接调控基因表达。与此同时，RNA修饰（如m⁶A、m⁵C）通过动态调控mRNA稳定性与翻译效率参与肿瘤代谢重塑。二者共享代谢底物，形成复杂的交互网络，成为肿瘤治疗的新靶点。

乳酸化修饰的分子机制

乳酸化修饰包括组蛋白与非组蛋白两类。组蛋白乳酸化（如H3K18la）通过p300/CBP等乙酰转移酶催化，富集于靶基因启动子区激活转录；非组蛋白乳酸化（如p53 K120la）则由AARS1/2介导，通过改变蛋白质相分离能力影响功能。有趣的是，乳酸化与去乳酸化过程分别由KAT8和SIRT2等酶动态调控，形成类似乙酰化的"写入-擦除"平衡。

RNA修饰的调控枢纽

RNA修饰中，m⁶A甲基化最受关注。甲基转移酶复合体METTL3/METTL14/WTAP、去甲基酶FTO/ALKBH5及阅读蛋白YTHDF家族构成动态调控系统。例如在结直肠癌中，METTL3介导的m⁶A修饰稳定GLUT1 mRNA，促进糖酵解通量；而ALKBH5通过去除MCT4 mRNA的m⁶A修饰增强乳酸外排，重塑肿瘤免疫微环境。

交互作用的核心机制

1. 1.

   表观遗传级联调控：H3K18la通过激活METTL3、NSUN2等RNA修饰酶转录，形成m⁶A-YTHDF2依赖的PER1/TP53 mRNA降解通路，促进黑色素瘤进展。

2. 2.

   酶功能共价修饰：乳酸诱导的METTL3 K281/K345乳酸化增强其与m⁶A-RNA结合能力，在髓系细胞中激活JAK1/STAT3信号促进免疫抑制。

3. 3.

   代谢正反馈循环：NSUN2通过m⁵C稳定ENO1 mRNA→增强糖酵解→乳酸积累→H3K18la激活NSUN2转录，形成结直肠癌进展的恶性循环。

肿瘤生物学中的协同效应

在肝癌中，乳酸化-YTHDC1-NEAT1轴通过上调硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）扰乱脂代谢；而胃癌中METTL16乳酸化通过m⁶A稳定FDX1 mRNA，诱导铜死亡（cuproptosis）。值得注意的是，乳酸化与RNA修饰共同调控关键临床表型：

• •

  免疫逃逸：H3K18la上调PD-L1表达，同时ALKBH5缺失通过m⁶A-MCT4轴招募Treg细胞

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  耐药性：IGF2BP3 K76la增强其与PCK2/NRF2 mRNA结合，维持肝癌细胞氧化还原稳态导致乐伐替尼耐药

靶向治疗新策略

联合靶向策略展现显著优势：

1. 1.

   代谢抑制剂：LDHA抑制剂Stiripentol降低H3K9la，增强胶质瘤对替莫唑胺敏感性

2. 2.

   表观遗传调节剂：METTL3抑制剂STM2457逆转结直肠癌5-FU耐药

3. 3.

   双靶点方案：METTL1-WDR4-IN-1与PKM2抑制剂Shikonin联用，同步阻断m⁷G-PKM2通路与糖酵解

挑战与展望

当前研究存在三大瓶颈：乳酰辅酶A生成酶未知、组织特异性修饰图谱缺乏、抑制剂选择性不足（如p300抑制剂可能干扰H3K18ac）。单细胞多组学与高分辨率质谱技术将推动该领域发展，而基于代谢-表观遗传交互网络的个性化疗法设计，有望突破肿瘤治疗瓶颈。