身高差异揭示男性癌症风险升高的生物学机制：基于瑞典人群的队列研究

这篇开创性研究通过瑞典全国队列数据(6,156,659人)揭示：男性身高较女性平均高14cm可解释0.5%-100%的性别差异癌症风险，尤其在唾液腺癌、结肠癌、黑色素瘤和急性髓系白血病(AML)中表现显著。研究采用中介生存分析(mediation survival analysis)证实，身高作为干细胞数量的替代指标，其与癌症风险的关联在环境致癌因素较弱的恶性肿瘤中最为一致。

　　

Abstract

男性在多数跨性别癌症中表现出更高风险，传统解释聚焦于环境致癌物暴露差异。本研究创新性地提出身高作为干细胞数量的替代指标，通过瑞典征兵登记册、医疗出生登记册和护照数据，将1960-2011年间615万成年人的身高数据与国家癌症登记系统关联，采用现代中介生存分析方法量化身高对性别差异癌症风险的解释程度。

What's New?

突破性地发现身高差异可解释男性在39种恶性肿瘤中的超额风险，特别是在环境风险因素较少的癌症类型中。当调整身高因素后，唾液腺癌、结肠癌、黑色素瘤和AML的男性风险比(HR)甚至出现反转，表明若男女身高相同，女性这些癌症风险可能更高。

1 INTRODUCTION

癌症发生与体细胞突变积累密切相关，而身高作为遗传和早期发育的综合表征，可能通过影响干细胞数量和器官体积增加癌变概率。既往研究受限于样本量，未能系统评估身高在性别差异癌症风险中的中介作用。本研究首次在人群层面验证"身高-干细胞数量-癌症风险"的理论假设。

2 MATERIALS AND METHODS

2.1 Data sources and study design

研究整合瑞典三大身高数据源：征兵登记册(1960-2010年男性数据)、医疗出生登记册(1980-2011年产妇数据)和护照自报数据。采用病理确诊的非性别特异性癌症病例，排除身高<120cm或>220cm的极端值。通过个人身份号链接癌症登记系统(完整度>95%)，按ICD-7和WHO组织学分类标准进行癌症分型。

2.2 Statistical analysis

采用Cox比例风险模型计算性别和身高相关的HR值，每10cm身高增量作为连续变量。创新性地应用反事实中介分析框架，量化身高介导的间接效应占总效应比例(PE)。通过Schoenfeld残差图验证比例风险假设，使用R软件进行中介效应计算。

3 RESULTS

队列平均随访19年，记录285,778例癌症。男性平均身高179cm显著高于女性(165cm)。研究发现：

• •

  男性在33/39种癌症中风险显著更高，最高风险见于吸烟相关癌症(喉癌HR=6.08)和职业暴露相关癌症(胸膜间皮瘤HR=6.28)

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  身高每增加10cm使27/39种癌症风险升高，最显著关联见于黑色素瘤(HR=1.31)和AML(HR=1.27)

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  身高解释程度呈现器官特异性：消化系统(结肠癌PE=128%)、血液系统(AML PE=155%)、皮肤(黑色素瘤PE=802%)显著高于呼吸系统(肺癌PE=42%)

4 DISCUSSION

研究验证了三个关键发现：

1. 1.

   干细胞理论支持：身高与癌症风险的关联在细胞更新率高的组织(如皮肤、造血系统)最为显著，符合"更多细胞分裂→更高突变风险"的生物学机制

2. 2.

   环境因素调节：吸烟相关癌症中身高关联较弱，提示强环境暴露可能掩盖内在生物学效应

3. 3.

   性别交互作用：女性身高与肺癌风险的正相关(HR=1.17)强于男性(HR=1.04)，反映激素或代谢的性别差异

研究局限包括自报身高可能的测量误差，以及缺乏吸烟等行为数据。但通过教育水平调整和敏感性分析，证实结果稳健性。该发现为理解癌症发生的随机过程提供了新视角，提示除生活方式干预外，生长发育期的生物学因素同样值得关注。