肿瘤内皮细胞通过IL-4诱导M2型巨噬细胞极化促进肝细胞癌进展的机制研究

这篇研究揭示了肝细胞癌（HCC）微环境中肿瘤内皮细胞（TECs）通过分泌IL-4诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化的关键机制。通过体内外实验证实，TECs来源的IL-4显著增加iNOS?CD206+ M2表型比例，促进免疫抑制和肿瘤进展。临床分析显示，CD31+ TECs与CD163+ TAMs数量呈正相关，且双高组患者预后更差，为HCC靶向治疗提供了新思路。

　　

引言

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主因之一，其高复发率导致预后不佳。近年研究发现，肿瘤微环境（TME）中肿瘤内皮细胞（TECs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的相互作用在HCC进展中起关键作用。TAMs可分为促炎的M1型和抗炎的M2型，后者通过分泌IL-10、TGF-β等因子促进免疫逃逸和血管生成。然而，TECs调控TAMs极化的机制尚不明确。

材料与方法

研究团队通过磁珠分选从小鼠HCC模型分离TECs和正常内皮细胞（NECs），并从小鼠骨髓中提取M0巨噬细胞。通过条件培养基（CM）共培养、流式细胞术和免疫荧光染色，评估M2极化标志物（CD206⁺iNOS^?）的变化。建立皮下荷瘤模型，分析TECs对肿瘤生长和TAMs极化的影响。临床样本通过CD31和CD163双染评估患者预后。

结果

1. 1.

   TECs促进M2极化：TEC CM处理的M0巨噬细胞中，CD206⁺比例显著升高（42.6% vs NEC CM的16.8%），且IL-10和TGF-β1表达上调。

2. 2.

   IL-4是关键介质：TECs高表达IL-4（2000 pg/mL vs NECs的270 pg/mL），敲低IL-4后M2极化比例从39.6%降至10.4%，而外源IL-4可恢复极化能力。

3. 3.

   体内验证：BNL-T+TEC组肿瘤重量（1918 mg）显著高于对照组，且CD206⁺细胞数量增加（18.1 vs 9.8 cells/HPF）。

4. 4.

   临床相关性：HCC组织中CD31⁺与CD163⁺细胞数呈正相关（r=0.61），双高组患者5年生存率仅30.8%，显著低于其他组。

讨论

本研究首次阐明TECs通过IL-4-STAT6通路驱动M2极化的机制。TECs的异常代谢（如糖酵解）可能通过IL-4分泌与TAMs形成正反馈环路，共同塑造免疫抑制性TME。临床数据提示，靶向TECs-IL-4-M2轴或可改善HCC治疗效果，尤其对血管丰富且TAMs浸润的亚型。

局限与展望

研究未解析IL-4分泌的上游调控信号，且需验证其他细胞因子（如IL-13）的协同作用。未来可探索IL-4抑制剂联合抗血管药物（如贝伐珠单抗）的疗效。

（注：全文数据均源自原文实验，未添加主观推论）