综述：1,3,4-噻二唑衍生物作为VEGFR-2抑制剂及其在癌症治疗中的分子机制

这篇综述系统梳理了1,3,4-噻二唑（TDA）衍生物通过靶向血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制肿瘤血管生成的作用机制，重点解析了其结构-活性关系（SAR）、ATP结合位点相互作用及分子药理学特性，为开发高效低毒的新一代VEGFR-2抑制剂提供了理论框架。

　　

ABSTRACT

血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）通过介导VEGF信号通路调控肿瘤细胞的增殖、迁移和存活，在肿瘤血管生成与转移中发挥核心作用。尽管现有VEGFR-2抑制剂已取得临床疗效，但耐药性、脱靶毒性和选择性不足仍是重大挑战。1,3,4-噻二唑（TDA）骨架因其介离子特性、结构可修饰性和独特的──N─N═C─S药效团，成为抗癌药物设计的热点。研究表明，TDA衍生物可通过硫原子与VEGFR-2形成关键分子相互作用，其ATP竞争性结合模式与变构调节机制为优化抑制剂设计提供了新思路。

Graphical Abstract

通过分析近十年151个TDA类VEGFR-2抑制剂，本综述揭示了以下创新发现：

1. 1.

   化学空间：TDA核心的C-2和C-5位引入芳杂环（如吡啶、噻吩）可增强与VEGFR-2的π-π堆积；

2. 2.

   SAR规律：N-甲基哌嗪侧链通过氢键与Glu885残基结合，使抑制活性提升3倍（IC₅₀从28 nM至9 nM）；

3. 3.

   毒性控制：2-氨基-5-巯基TDA衍生物因降低hERG通道亲和力，心脏毒性显著低于舒尼替尼（sunitinib）；

4. 4.

   变构调节：部分TDA化合物通过结合VEGFR-2的DFG-out构象，实现亚型选择性（对VEGFR-1抑制率<15%）。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突。该研究为开发兼具高选择性和低毒性的TDA类抗癌药物奠定了分子基础，尤其对克服EGFR-TKI耐药性具有潜在转化价值。