氯胺酮通过诱导海马Ca2+通透性AMPA受体表达逆转慢性应激行为异常

这篇研究揭示了低剂量氯胺酮（ketamine）通过快速诱导海马区GluA1含/GluA2缺的Ca2+通透性AMPA受体（CP-AMPARs）表达，逆转慢性束缚应激（CRS）导致的小鼠社交障碍、恐惧记忆丧失及抑郁样行为。研究通过电生理和行为学实验证实，CP-AMPARs是氯胺酮抗应激作用的关键靶点，为开发快速抗抑郁疗法提供了新机制。

　　

氯胺酮的快速抗应激机制：从突触到行为

引言

全球超3亿人受抑郁症困扰，而氯胺酮（ketamine）作为速效抗抑郁药，其作用机制尚未完全阐明。研究聚焦于慢性应激（CRS）导致的AMPA受体（AMPAR）介导的突触传递异常，提出氯胺酮通过诱导Ca²⁺通透性AMPARs（CP-AMPARs）逆转行为缺陷的假说。

方法学突破

团队采用全细胞膜片钳技术记录海马CA1锥体神经元活动，结合行为学测试（社交互动、情境恐惧条件反射CFC、悬尾实验TST）。通过腹腔注射低剂量氯胺酮（雌鼠5 mg/kg，雄鼠10 mg/kg）及CP-AMPAR拮抗剂IEM-1460，明确靶点依赖性。

关键发现

1. 1.

   CP-AMPARs的突触表达：氯胺酮处理1小时后，谷氨酸解笼锁诱导的兴奋性突触后电流（uEPSCs）振幅显著增加（V_hold=-70 mV时提升30%，p<0.05），且可被NASPM（CP-AMPAR拮抗剂）阻断。

2. 2.

   行为逆转效应：

   • •

     社交障碍：CRS小鼠互动次数减少50%（p<0.01），氯胺酮使其恢复至正常水平（p<0.001），IEM-1460可抵消此效应。

   • •

     恐惧记忆：CRS组冻结时间降低40%（p<0.01），氯胺酮处理后恢复至28%（p<0.05），依赖CP-AMPARs激活。

   • •

     抑郁样行为：悬尾不动时间在CRS组增加70%（p<0.01），氯胺酮使其缩短45%（p<0.01）。

3. 3.

   非依赖性通路：氯胺酮降低CRS升高的皮质酮水平（从2374 pg/mL降至834 pg/mL，p<0.001），但此作用不受CP-AMPARs调控。

机制解析

氯胺酮通过抑制NMDA受体（NMDAR）减少Ca²⁺内流，降低钙调磷酸酶（CaN）活性，促进GluA1磷酸化及突触插入（图8）。CP-AMPARs的高电导特性补偿NMDAR抑制导致的Ca²⁺信号缺失，增强突触可塑性。

争议与展望

研究支持海马区CP-AMPARs的核心作用，但与其他脑区（如外侧缰核）的NMDAR抑制机制存在交叉。未来需探索性别差异（雌鼠对氯胺酮更敏感）及抗炎作用（独立于CP-AMPARs）的协同效应。

临床意义

该研究为开发靶向CP-AMPARs的速效抗抑郁药提供理论依据，同时提示需优化给药方案以减少成瘾风险。