帕博利珠单抗联合放疗治疗早期三阴性乳腺癌的真实世界可行性研究：安全性与协同效应评估

本研究针对早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者，探索了帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合辅助放疗(RT)的临床可行性。研究人员通过前瞻性队列(INT 54/24研究)对10例接受新辅助化疗+免疫治疗后序贯手术的患者进行观察，发现40.05 Gy/15f的放疗方案与免疫治疗联用总体耐受性良好，仅2例出现G3-4毒性(肌炎和电解质紊乱)。该研究为KEYNOTE-522试验提供了真实世界数据支持，证实了联合治疗的可行性。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，长期以来面临治疗选择有限的困境。这种缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达的肿瘤，占所有乳腺癌病例的10-20%，却贡献了不成比例的高死亡率。传统化疗虽有一定效果，但患者预后仍不理想，5年生存率显著低于其他亚型。近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)的出现为TNBC治疗带来了转机——这类肿瘤因具有高肿瘤突变负荷(TMB)和丰富的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，被认为是免疫治疗的潜在敏感群体。

KEYNOTE-522试验的突破性成果将帕博利珠单抗(pembrolizumab)推向了早期TNBC治疗的一线地位，该PD-1抑制剂联合化疗使5年无事件生存率(EFS)提升9%。然而，关于免疫治疗与放疗(RT)协同应用的"真实世界"数据却严重匮乏。放疗不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能通过释放肿瘤抗原和改变微环境增强免疫应答，这种"远隔效应"使其成为免疫治疗的理想搭档。但两种治疗手段的毒性叠加风险、最佳时序安排等问题，在严格的临床试验之外仍缺乏实践指导。这正是Riccardo Ray Colciago团队在《Discover Oncology》发表这项前瞻性研究的重要意义所在。

研究团队采用INT 54/24研究方案，对10例II-III期TNBC患者进行系统观察。这些患者均按KEYNOTE-522方案完成新辅助化疗+免疫治疗(4周期帕博利珠单抗+紫杉醇/卡铂，继以4周期帕博利珠单抗+多柔比星/环磷酰胺)后接受手术，术后接受辅助帕博利珠单抗(200mg q3w)联合放疗。放疗采用40.05 Gy/15次的基础方案，根据病情需要追加区域淋巴结照射(40.05 Gy)或瘤床加量(序贯10 Gy/4次或同步48 Gy/15次)。技术层面采用VMAT或3DCRT，左乳癌患者应用深吸气屏气技术。主要终点为急性毒性(RTOG/EORTC标准)和治疗中断率。

患者特征

入组患者中位年龄58岁，70%为II期，全部为组织学3级，Ki-67中位数高达80%。新辅助阶段完成中位8周期帕博利珠单抗，90%达到病理完全缓解(pCR)。放疗前患者已接受中位3周期辅助免疫治疗。

治疗安全性

所有患者均出现G1不良反应(80%为放射性皮炎)，50%发生G2事件(包括皮炎、疲劳和恶心)。值得关注的是两例严重毒性：1例接受III-IV级腋窝淋巴结照射者出现G3电解质紊乱(血钾2.69 mEq/L)，导致放疗提前终止；另1例在放疗结束1个月后发生G4肌炎伴肝毒性，需永久停用免疫治疗。未观察到放射性肺炎或心脏毒性等预期担忧的不良反应。

临床启示

这些发现与PEARL研究等前期结果相互印证，证实同步方案的可行性。特别值得注意的是，严重毒性发生率(20%)与KEYNOTE-522试验中免疫治疗单药的毒性谱相符，提示放疗未显著增加风险。肌炎作为PD-1抑制剂的已知罕见并发症(发生率约1%)，在此研究中虽造成治疗中断，但通过及时干预得到控制。

讨论部分深入剖析了当前证据缺口：KEYNOTE-522试验中仅12%患者接受同步放免疫治疗，且临床试验患者通常比真实世界人群更健康。这项研究的重要价值在于：首次前瞻性评估了标准放疗方案(40.05 Gy/15f)与全程免疫治疗的协同安全性，为临床实践提供了剂量学和时序安排的直接参考。作者特别强调，电解质紊乱案例可能与患者依从性相关，而肌炎病例则凸显了免疫相关不良反应(irAE)监测的重要性。

该研究的局限性包括样本量较小和缺乏长期随访数据，但其现实意义不容忽视——它为正在迅速进入临床实践的联合治疗方案提供了急需的安全性数据。随着免疫治疗在早期TNBC中应用范围的扩大，这种同步策略可能优化治疗效率，避免因序贯治疗导致的延迟。未来需要更大规模研究来评估这种组合对生存结局的影响，以及生物标志物(如PD-L1表达或TILs密度)对疗效的预测价值。

总之，这项研究填补了TNBC综合治疗中的关键证据空白，证实了帕博利珠单抗与现代放疗技术联用的可行性。在精准医学时代，这种局部与全身治疗的协同整合，正逐步重塑着TNBC的治疗格局。