综述：肿瘤转移中的中性粒细胞胞外诱捕网：机制与治疗意义

这篇综述系统阐述了中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在肿瘤微环境中的形成机制及其双重作用。作者详细解析了NETs通过整合素（integrins）、Toll样受体（TLR4/9）、活性氧（ROS）等通路促进肿瘤转移、血管生成和免疫逃逸的分子机制，同时探讨了DNase I、PAD4抑制剂等靶向治疗策略的临床转化潜力。文中特别强调了NETs与CD8+T细胞耗竭、血小板活化间的复杂互作，为肿瘤免疫治疗提供了新视角。

　　

中性粒细胞胞外诱捕网在肿瘤转移中的多维调控机制

NETs的形成与调控

中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）是由DNA骨架、组蛋白和抗菌蛋白组成的网状结构。其形成受NADPH氧化酶依赖和非依赖两条通路调控：前者通过ROS激活肽酰精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）促进组蛋白瓜氨酸化；后者则通过钙离子内流和TLR信号触发。肿瘤微环境中，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和IL-8通过CXCR1/2受体激活Src-p38-ERK通路，显著促进NETs释放。

NETs与肿瘤微环境互作

NETs通过α_vβ₃、α₅β₁等整合素捕获循环肿瘤细胞（CTCs），并激活β1-整合素/IL-17A通路促进转移灶形成。在胰腺癌中，NETs通过PAD4依赖途径形成纤维化屏障保护肿瘤细胞；而乳腺癌转移则与NETs激活HMGB1/TLR9信号密切相关。值得注意的是，NETs表面携带的PD-L1可通过代谢重编程诱导CD8⁺T细胞耗竭，这种免疫抑制效应在放疗后微环境中尤为显著。

NETs的促转移作用

• 血管生成：NETs中的髓过氧化物酶（MPO）和中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）通过降解细胞外基质，暴露出层粘连蛋白新表位，激活α₃β₁整合素信号唤醒休眠肿瘤细胞

• 血栓形成：肿瘤源性外泌体诱导的NETs可作为凝血因子支架，在胰腺癌患者中与静脉血栓栓塞风险正相关

• 代谢重编程：NETs释放的脂质被肿瘤细胞摄取后，上调线粒体生物合成基因并增强ATP合成

靶向治疗策略

临床前研究显示：

1. 1.

   DNase I降解NETs的DNA骨架可减少CTC捕获，在乳腺癌肝转移模型中降低67%转移负荷

2. 2.

   PAD4抑制剂GSK484通过阻断组蛋白瓜氨酸化，使胰腺癌纤维化屏障厚度减少40%

3. 3.

   抗IL-8抗体联合CXCR1/2抑制剂Reparixin可逆转NETs介导的PD-1抑制剂耐药

传统中药成分如丹参酮IIA通过抑制MMP-9减少NETs形成，而黄连汤则下调PAD4表达。这些发现为开发基于NETs的肿瘤分级诊疗策略提供了理论依据。

展望

尽管NETs在抗感染中具有保护作用，但其在肿瘤中的双重效应仍需精准调控。未来研究需明确不同肿瘤发展阶段NETs的功能异质性，并探索靶向NETs联合免疫检查点抑制剂的协同治疗方案。