单细胞与批量转录组整合分析揭示胶质母细胞瘤中癌症相关成纤维细胞异质性并构建临床可操作的预后模型

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)微环境中癌症相关成纤维细胞(CAFs)的异质性难题，通过整合scRNA-seq和bulk RNA-seq数据，鉴定出5个CAF亚群，其中3个与预后显著相关。研究人员构建了基于LITAF/OSMR/TCF12的3基因风险模型，其预测效能经TCGA和CGGA队列验证(AUC1年=0.74)，并揭示与IL6-JAK-STAT3通路、免疫微环境的关联。该研究为GBM的精准预后评估和免疫治疗策略提供了新视角。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，5年生存率不足6%，其治疗困境主要源于肿瘤微环境(TME)的复杂调控。近年来，癌症相关成纤维细胞(CAFs)在肿瘤进展中的作用日益凸显，这些细胞通过分泌细胞因子、重塑细胞外基质(ECM)和诱导治疗抵抗，成为TME中的关键调控者。然而，CAFs在GBM中的异质性特征及其临床意义尚不明确，这正是Wenhua Zhang团队在《Hereditas》发表的研究要解决的核心问题。

研究团队运用多组学整合分析策略，主要采用四大关键技术：从GEO获取scRNA-seq数据(GSE162631)解析CAF亚群；基于TCGA和CGGA的153例GBM样本构建预后模型；通过CIBERSORT和ESTIMATE算法评估免疫浸润；利用HPA数据库和qRT-PCR进行实验验证。

CAF亚群鉴定与功能特征

通过24,597个单细胞的UMAP降维分析，鉴定出5个CAF亚群（图1B），包括肌成纤维样CAF(myCAF)和炎症性CAF(iCAF)等。KEGG分析显示这些亚群显著富集于ECM-受体相互作用、PI3K-AKT信号等通路（图1E），其中CAF_3亚群恶性细胞比例最高（图2B）。

预后模型的建立与验证

从1,069个CAF相关基因中筛选出3个关键基因：促癌因子LITAF和OSMR，抑癌因子TCF12（图4E）。风险模型在独立队列中展现出稳定的预测效能（TCGA 3年AUC=0.71），高风险组患者中位生存期显著缩短（图4G）。

免疫微环境调控机制

OSMR与M2型巨噬细胞呈正相关（图S6C），而TCF12负向调控CD8⁺ T细胞。值得注意的是，高风险患者对PD-L1抑制剂反应率降低2.3倍（图6B），提示CAF可能通过IL6-STAT3-PD-L1轴介导免疫逃逸。

临床转化价值

整合年龄和风险评分构建的列线图（图7A）展现出优于传统临床参数的预测精度（1年校准曲线斜率=0.98）。实验验证显示U251细胞中LITAF表达较正常HA细胞升高4.7倍（图8C），与HPA蛋白数据一致。

这项研究系统描绘了GBM中CAF的分子图谱，其重要意义体现在三方面：首次建立CAF亚群与GBM预后的明确关联；提出的3基因标志物可无缝整合至现有诊断流程；揭示了CAF通过JAK-STAT3通路调控免疫抑制的潜在机制。尽管存在回顾性数据的局限性，该研究为开发靶向肿瘤基质的联合疗法提供了理论依据，特别是针对myCAF亚群的OSMR-STAT3信号轴，可能成为克服免疫治疗抵抗的新靶点。未来研究需在前瞻性队列中验证模型的临床适用性，并深入探索CAF与髓系细胞的相互作用网络。