综述：二酰基甘油激酶活性调节剂的研究进展与挑战

这篇综述系统梳理了二酰基甘油激酶（DGK）家族在生理病理过程中的关键作用，重点探讨了10种人类DGK亚型的结构特征、组织分布及其通过调控DAG/PA平衡参与的信号通路（如PKC、mTOR等），并总结了当前针对DGKα/ζ抑制剂的临床转化进展（如ASP1570、BAY2965501等），为开发靶向脂质代谢的肿瘤免疫治疗策略提供了新视角。

　　

二酰基甘油激酶（DGK）家族作为脂质代谢的关键调控者，通过催化二酰基甘油（DAG）磷酸化为磷脂酸（PA），精细调控着从免疫反应到神经传导的多种生理过程。人类基因组编码的10种DGK亚型被分为五类（I-V型），各亚型凭借独特的结构域组合实现功能特异性——例如I型DGK（α/β/γ）含有EF-hand钙离子结合域，而IV型（ζ/ι）则具有核定位信号。冷冻电镜和AlphaFold预测显示，这些酶通过C1域识别DAG，并通过分裂的激酶结构域完成ATP依赖的催化反应。

在免疫调控领域，DGKα和ζ堪称"T细胞应答的刹车踏板"。当T细胞受体（TCR）激活时，它们通过消耗DAG限制PKCθ和RasGRP1信号，防止过度免疫反应。但在X连锁淋巴增生症（XLP-1）患者中，SAP蛋白缺失导致DGKα持续活化，引发淋巴细胞凋亡抵抗。令人振奋的是，小分子抑制剂R59022和ritanserin能恢复T细胞敏感性，目前BMS-986408等抑制剂已进入II期临床试验，与PD-1抗体联用治疗实体瘤。

肿瘤微环境中，DGKα扮演着"双面间谍"的角色：在癌细胞中通过PA激活mTOR促进增殖，同时在肿瘤浸润T细胞内诱发耗竭状态。肝癌研究揭示，DGKγ通过稳定ZEB2蛋白驱动上皮-间质转化（EMT），而DGKζ缺失则使乳腺癌细胞失去转移能力。针对这些机制，ASP1570通过诱导DGKζ降解增强NK细胞杀伤力，在动物模型中使肿瘤体积缩小60%。

神经系统疾病与DGK的关联同样引人注目。DGKH基因变异与双相情感障碍显著相关，其η亚型敲除小鼠表现出躁狂样行为；而DGKε缺陷导致癫痫易感性降低，可能与神经元SAG代谢异常有关。在代谢领域，DGKδ单倍体不足会引发胰岛素抵抗，这解释了为何2型糖尿病患者骨骼肌中该酶表达下降30%。

当前DGK靶向药物的开发仍面临"亚型选择性"的挑战。虽然CU-3对DGKα的IC₅₀达0.6 μM，但对ζ亚型也有交叉抑制。新型变构调节剂如atractylenolide II通过LOX样基序激活DGKθ，为代谢综合征治疗提供新思路。随着冷冻电镜技术突破，解析全长DGK结构与DAG结合模式将成为下一代抑制剂设计的"罗盘"。

临床前研究显示，DGK抑制剂与免疫治疗存在显著协同效应——在黑色素瘤模型中，DGKα抑制剂使抗PD-1疗法响应率提升3倍。这提示未来可能开发出"双靶点"药物，同时阻断DGK和检查点分子。正如研究者所言："调控DAG/PA天平不仅关乎基础信号认知，更是打开肿瘤免疫治疗新局面的钥匙。"