血清IFN-γ与cfDNA作为晚期皮肤鳞状细胞癌免疫治疗预后标志物的探索性研究

本研究针对晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)患者对PD-1抑制剂cemiplimab响应率不足的临床难题，通过检测41例患者血清中sPD-L1/sCTLA-4/sLAG-3/sTIM-3/sIFN-γ及血浆cfDNA水平，首次发现基线IFN-γ水平升高与较差的PFS显著相关（HR=1.54），且治疗期间IFN-γ下降预示疾病进展。该成果为CSCC免疫治疗提供了新型液体活检标志物，发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

阳光下的隐形杀手：皮肤鳞状细胞癌的治疗困境

在全球范围内，皮肤鳞状细胞癌(CSCC)每年新增病例高达240万例，仅次于基底细胞癌位居皮肤恶性肿瘤第二位。这种主要由紫外线暴露诱发的癌症，在老年和免疫抑制人群中发病率正以每年50-200%的速度激增。虽然多数患者可通过手术治愈，但约5%会进展为无法手术的晚期阶段。传统化疗和EGFR靶向治疗响应率不足20%，且伴随着显著毒性。2018年PD-1抑制剂cemiplimab的获批改变了治疗格局，但仍有半数患者无法获益——这凸显出寻找预测性生物标志物的紧迫性。

破解免疫治疗响应之谜

意大利研究团队Vanni^??等设计了一项前瞻性研究，纳入41例接受cemiplimab治疗的晚期CSCC患者，采用Ella微流控平台检测血清免疫检查点分子(sPD-L1/sCTLA-4/sLAG-3/sTIM-3)和IFN-γ水平，同时通过MagMAX?技术定量血浆cfDNA。研究创新性地将动态监测与临床结局关联，发现：

关键技术方法

1. 1.

   采用自动化Ella系统完成38例患者血清标志物多重检测

2. 2.

   使用Qubit?荧光定量法分析40例患者基线cfDNA浓度

3. 3.

   按RECIST 1.1标准评估治疗响应

4. 4.

   建立混合效应模型分析生物标志物动态变化

标志物与临床结局的碰撞

基线生物标志物的预警价值

研究发现基线sIFN-γ每升高1 pg/mL，疾病进展风险增加54%（HR=1.54, 95%CI 1.14-2.08），这与传统认知中IFN-γ的抗肿瘤作用相悖。研究者推测慢性IFN-γ暴露可能通过诱导PD-L1表达和T细胞耗竭促进免疫逃逸。此外，sCTLA-4每增加10 pg/mL使无响应风险上升36%，cfDNA高水平组也显示46%的进展风险趋势。

治疗过程中的动态演变

数据显示非响应者首次治疗后IFN-γ骤降70%（GMR=0.30），而持续响应者保持稳定。这种"IFN-γ耗竭"现象可能反映肿瘤成功抑制了免疫攻击。与之呼应的是，cfDNA在进展患者中呈现2.01倍的上升趋势，提示肿瘤负荷增加。

争议与启示

该研究颠覆了IFN-γ单纯作为免疫激活标志的传统认知，揭示其双刃剑特性——基线高水平可能预示已存在功能失调的免疫微环境。尽管存在免疫抑制患者占比24%的局限性，但研究为临床实践提供了重要启示：

1. 1.

   血清IFN-γ检测可整合至现有评估体系，通过Ella平台实现标准化监测

2. 2.

   基线sCTLA-4升高患者或可考虑联合CTLA-4抑制剂

3. 3.

   cfDNA动态变化可作为补充性肿瘤负荷指标

这些发现为优化CSCC精准治疗策略开辟了新路径，尤其对老年和免疫功能低下这一特殊人群具有重要临床价值。未来需要更大规模研究验证这些标志物，并探索其与肿瘤基因组特征的关联。